Prognostic and predictive biomarkers for hypoxic regions on breast cancer: advances and challenges / Biomarcadores preditivos e prognósticos em regiões hipóxicas do câncer de mama: avanços e desafios

Hypoxia has been extensively studied in solid tumors mainly in breast cancers and it is commonly associated with chemotherapy and radiotherapy resistance. Hypoxia inducible factor (HIF)-1α is responsible for hypoxia in the tumor microenvironment and its molecular mechanisms as well as its therapeutic strategies have been described. However, a few investigations in the literature deal with its role in the hypoxic environment at diagnosis with the aim to guide therapeutic approaches. This study alerts researchers in pathology and oncology to the importance of assessing area extension as well as specific biomarkers, inasmuch as molecules reactive to hypoxia may indicate response to antiangiogenic therapy. The extension of hypoxic areas may alter the choice of therapeutic approach, insofar as some antiangiogenic treatments may considerably aggravate patient's clinical course since they create a hypoxic environment.

A hipóxia vem sendo bastante estudada nos tumores sólidos, principalmente nos de mama, os quais são frequentemente responsáveis pela resistência a quimioterapia e radioterapia. O hypoxia inducible factor (HIF)-1α é o principal responsável pela hipóxia no microambiente tumoral e seus mecanismos moleculares têm sido descritos, além de estratégias terapêuticas desenhadas para essa molécula. Porém, poucos estudos na literatura tratam do papel do microambiente hipóxico no momento do diagnóstico para colaborar com a conduta dos oncologistas. Este artigo alerta os pesquisadores em patologia e oncologia para que eles observem a importância da avaliação da extensão da área, bem como dos biomarcadores específicos para esse ambiente, já que moléculas responsivas à hipóxia podem ser indicativas de resposta à terapia antiangiogênica. A extensão das áreas hipóxicas pode mudar a decisão do oncologista na escolha da conduta terapêutica, visto que alguns tratamentos antiangiogênicos podem piorar consideravelmente a evolução clínica do paciente por criar um ambiente hipóxico.

Imunoexpressão de VEGF-C, VEGFR-3, HIF-1α e mensuração da densidade linfática em carcinomas epidermóides de lábio inferior metastáticos e não-metastáticos: uma relação com parâmetros clinocopatológicos e prognósticos / Immunoexpression of VEGF-C, VEGFR-3, HIF-1α and measurement of lymphatic density in squamous cell carcinomas of the lower lip metastatic and non-metastatic: a relationship with prognostic parameters and clinocopatológicos

O carcinoma epidermóide de lábio inferior está entre as lesões malignas mais comuns da região oral e maxilofacial, com prognóstico bom, em mais de 90% dos pacientes com sobrevida de 5 anos. Nestas lesões, o desenvolvimento de metástase linfonodal diminui sobremaneira o prognóstico e tem sido associado à formação de novos vasos linfáticos. Tem sido sugerido o importante papel do fator de crescimento endotelial vascular-C (VEGF-C), do receptor tipo 3 do VEGF (VEGFR-3) e do fator 1 induzido por hipóxia (HIF-1) neste processo. O objetivo desta pesquisa foi avaliar as imunoexpressões de VEGF-C, VEGFR-3, HIF-1 a e a densidade linfática intra e peritumoral em carcinomas epidermóides de lábio inferior metastáticos e não-metastáticos, correlacionando-as com parâmetros clinicopatológicos e prognósticos. A amostra foi constituída por 50 casos de carcinoma epidermóide de lábio inferior, 25 com metástase linfonodal regional e 25 sem metástase. Foram avaliados os percentuais de células imunomarcadas para os anticorpos anti-VEGF-C, anti-VEGFR-3 e anti-HTF-la, no front de invasão e no centro tumoral. A densidade microvascular linfática (LMVD) foi estabelecida por meio da soma da contagem de microvasos linfáticos imunomarcados pelo anticorpo anti-D2-40> em cinco campos (200x), em uma área de avaliação com 0,7386 rnm . A invasão dos vasos linfáticos por células neoplásicas também foi avaliada. A imunomarcação foi relacionada com a presença e ausência de metástase, estadiamento clínico TNM, recidiva local, desfecho da doença (remissão da lesão ou óbito dos pacientes) e gradação histológica. A análise das densidades linfáticas intra e peritumorais não demonstrou associação significativa com os parâmetros clinicopatológicos, prognósticos e imunoexpressões de VEGF-C, VEGFR-3 e HIF-1 a (p > 0,05).

Houve fraca correlação positiva, significativa, entre as densidades linfáticas intra e peritumorais (r = 0,405; p = 0,004). O VEGF-C não exibiu associação significativa entre os parâmetros clinicopatológicos e prognósticos avaliados (p > 0,05). Para o VEGFR-3, houve escassa marcação membranar e intensa e homogénea marcação citoplasmática nas células neoplásicas. O percentual de positividade citoplasmática do VEGFR-3, no centro tumoral, exibiu associação estatisticamente significativa com a presença de metástase (p = 0,009), óbito dos pacientes (p = 0,008) e gradações histológicas de malignidade proposta por Bryne et ai. (1992) (p = 0,002) e pela Organização Mundial de Saúde (p = 0,003). Uma fraca correlação, estatisticamente significativa, entre a imunoexpressão de VEGF-C e VEGFR-3 citoplasmática (r = 0,358;/) = 0,011) e entre os percentuais de positividade citoplasmática de VEGFR-3 no front de invasão e no centro tumoral (r = 0,387; p = 0,005) também foi demonstrada. Não foi observada associação entre o HIF-1 a os parâmetros clinicopatológicos, prognósticos e o VEGF-C e VEGFR-3. O percentual de positividade nuclear para HIF-1 a foi significativamente maior nos casos sem invasão dos linfáticos peritumorais (p - 0,040). Com base nos resultados pode-se concluir que a maior expressão citoplasmática de VEGFR-3, no centro tumoral, nos casos metastáticos, de alto grau de malignidade e pobremente diferenciados, contribui para pior evolução dos carcinomas epidermóides de lábio inferior, incluindo o óbito dos pacientes. As densidades linfáticas intra e peritumorais parecem não estar associadas ao densenvolvimento de metástase linfonodal nestes carcinomas.