RESUMEN
La diabetes MODY 2 es un tipo de diabetes monogénica producida por una mutación en la enzima glucoquinasa, generando un fenotipo hiperglicémico. Para posibles fines terapéuticos o de diagnóstico, se debe conocer esta proteína, una enzima monomérica de la familia de las hexoquinasas, encargadas de convertir glucosa en glucosa-6-fosfato, el primer paso de la glicolisis. La glucoquinasa se caracteriza por sus propiedades cinéticas únicas: tiene una afinidad mucho menor por el sustrato que las demás hexoquinasas y no es inhibida por su producto. Se encuentra principalmente en páncreas e hígado (ßGK y LGK, respectivamente), donde como sensor regula los distintos estados metabólicos de estos tejidos, y controla la glicemia a nivel sistémico. Las formas ßGK y LGK se diferencian a nivel transcripcional, pues el gen posee dos promotores distintos, específicos para cada tejido. A nivel hormonal, la actividad de esta enzima es regulada selectivamente de manera tejido-específica por glucosa, insulina y otras proteínas reguladoras. La isoforma hepática puede ser secuestrada hacia el núcleo por la proteína reguladora de glucoquinasa (GKRP, por su sigla en inglés). La principal característica de la enzima glucoquinasa es su inusual regulación alostérica, propiedad que le permite adoptar dos conformaciones principales, una cerrada (activa) y otra súper-abierta (inactiva). Se han desarrollado distintas drogas activadoras de glucoquinasa, las cuales se unen al sitio alostérico de la enzima y estabilizan a la proteína en su estado cerrado. En esta revisión se describen las características estructurales y propiedades regulatorias que posee la enzima glucoquinasa, relacionándolas con su rol en el desarrollo de la diabetes MODY 2. También se profundiza en las implicancias moleculares de algunas mutaciones descritas que originan MODY 2, y se abordan los efectos de moléculas activadoras de glucoquinasa.
Diabetes MODY 2 or GCK-MODY is a type of monogenic diabetes produced by a mutation in the glucokinase enzyme, generating a hyperglycemic phenotype. This protein, a monomeric enzyme of the hexokinase family, is responsible for converting glucose into glucose-6-phosphate, the first step of glycolysis. Glucokinase is characterized by its unique kinetic properties: it has a much lower affinity for its substrate than other hexokinases and is not inhibited by its product. It is found mainly in pancreas (ßGK) and liver (LGK), where it acts as a sensor regulating the different metabolic states of these tissues, and ultimately, controlling systemic glycemia. The two forms ßGK and LGK differ at a transcriptional level, because the gene presents two different tissue-specific promoters. The activity of glucokinase in liver and pancreas is regulated by glucose, insulin and other regulatory proteins. The liver isoform can be sequestered to the nucleus by the glucokinase regulatory protein (GKRP). The main characteristic of the enzyme is its unusual allosteric regulation, a property that allows the protein to adopt a closed (active) conformation, and a super-open (inactive) conformation. Different glucokinase activating drugs have been developed, which bind to the allosteric site of the enzyme and stabilize glucokinase in its closed state. This review describes the structural and regulatory properties of the glucokinase enzyme, and its role in the development of MODY 2 diabetes. The molecular implications of some mutations that originate MODY 2 are also described, and the effects of glucokinase activating molecules are addressed.
Asunto(s)
Humanos , Diabetes Mellitus Tipo 2/genética , Glucoquinasa/genética , Hiperglucemia/genética , MutaciónRESUMEN
La fosforilación de la glucosa en los mamíferos, es catalizada por una familia de isoenzimas (hexoquinasas I-IV; HQ) de diferente Km para el azúcar. En los hepatocitos y células b-pancreáticas se encuentra la glucoquinasa (GQ; HQ IV) de Km elevado (12-20 mM). Hemos observado que GQ está presente en el intestino delgado y podría contribuir a la producción de lactato durante la absorción del azúcar. En este trabajo se determinó el efecto de la dieta (ratarina R; 60% de glucosa G; sacarosa S; almidón A; caseína C), suministrada ad libitum, sobre las actividades de HQ y GQ en homogenatos de hígado y mucosa intestinal de rata. El suministro de glucosa (5%) en el agua de beber (SG) también fue evaluado en las dietas con R y G. Las actividades de HQ (Glucosa 1 mM) y la capacidad fosforilativa total (CFT: Glucosa = 100 mM) se determinaron enzimáticamente. GQ se estimó por diferencia. En el grupo control (R) y en S, A y C, la GQ hepática fue un 85% de la CFT, mientras que en G, GSG y RSG un 66%. La HQ intestinal alcanzó en los grupos R, GSG, A y C un 87% y en RSG un 30% de la CFT. La GQ en G, S, aumentó, pero una menor magnitud. La presencia de GQ en el intestino delgado y su expresión diferencial de acuerdo a la dieta, abren la posibilidad de que dicho órgano contribuya al metabolismo inicial de la glucosa procedente de la dieta y provea al hígado de un precursor (lactato) muy eficaz para sus procesos anabólicos.
Glucose phosphorylation in mammals, is catalyzed by a family of isoenzymes (hexokinases I- IV; HQ) of different Km for the sugar. In hepatocytes and pancreatic b- cells are glucokinase (GQ ; HQ IV) of high Km (12-20 mM). We observed that GQ is present in the small intestine and may contribute to the production of lactate during the absorption of sugar. In this work, the effect of diet (ratarina R, G 60% glucose, sucrose S; starch A; casein C) provided ad libitum , on the activities of HQ and GQ in liver homogenates of rat intestinal mucosa . The supply of glucose (5%) in the drinking water ( SG ) was also evaluated in the diets with R and G. HQ activities (Glucose 1 mM) and phosphorylating full capacity ( CFT : Glucose = 100 mM ) were determined enzymatically . GQ was estimated by difference. In the control group (R) and S, A and C, the GQ liver was about 85% of CFT, whereas G, GSG and RSG 66%. The intestinal HQ reached in the R groups, GSG, A and C by 87% and 30% RSG the CFT. The GQ in G, S , increased , but a lower magnitude. the presence of glucokinase in the small intestine and its differential expression according to diet, open the possibility that this structure contributes to initial metabolism of glucose and provide to the liver a precursor (lactate) very effective for their anabolic processes.