Enzima indolamina-2,3-dioxigenasa 1: implicaciones fisiopatológicas durante la gestación en condiciones de obesidad / Enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase 1: physiopathological implications during gestation in obesity conditions

RESUMEN En las gestantes obesas se han observado complicaciones, incluyendo prevalencia de abortos espontáneos y preeclampsia. Se ha propuesto que en parte estas complicaciones podrían explicarse por el ambiente inflamatorio que predomina en la obesidad. La enzima indolami-na-2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) es inducida por la citoquina pro-inflamatoria IFN-y, por lo que se ha sugerido un incremento en su expresión en pacientes obesos. IDO1 desempeña funciones claves durante el embarazo, entre las que se encuentra el establecimiento de la tolerancia materno-fetal, la placentación y la regulación del flujo sanguíneo en la placenta. Hasta el momento los estudios que evalúan la expresión de IDO1 en la gestación en condiciones de obesidad son escasos. Por lo tanto, en esta revisión se propuso explorar las implicaciones derivadas de la alteración en la expresión de esta enzima en gestantes obesas. Según la evidencia disponible en la literatura, es posible que en gestantes obesas se presente un aumento en la expresión y la actividad de IDO1. Estas modificaciones podrían tener efectos deletéreos sobre la gestación y estar relacionada con las complicaciones que se observan en gestantes obesas.

ABSTRACT Women who have an obese body mass index are more likely to experience pregnancy complications, including spontaneous abortion and preeclampsia. It has been suggested that these complications are at least in part related to the pro-inflamatory environment that predominates in obesity. Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 is an enzyme induced downstream IFN-y signalling, hence it has been suggested that it increases its expression and activity in obese patients. IDO1 exerts multiple functions in pregnancy, including its contribution to materno-fetal tolerance, placentation and regulation of placental blood flow. The evidence about IDO1 in pregnant obese women is scarce. Therefore, herein the implications of an overexpression of IDO1 in pregnant obese patients were explored. The evidence available at the moment suggests that it is possible that IDO1 increases its expression and activity in pregnant obese women contributing to the complications observed on these patients.

Indolamina 2, 3-dioxigenase (IDO) em melanoma: regulação frente ao inibidor de BRAF e sua expressão na progressão da doença / Indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) in melanoma: regulation against BRAF inhibitor and its expression in disease progression

Os inibidores de BRAF (iBRAFs) e de MEK (iMEK), inauguraram uma nova classe de medicamentos, a terapia direcionada, no combate ao melanoma metastático. Entretanto, os pacientes adquirem resistência ao tratamento em poucos meses. Além disso, a imunoterapia vem ganhando espaço no tratamento do câncer, incluindo o melanoma, porém, com alguns aspectos inexplorados. Dentro deste tema, a enzima IDO vem despertando um grande interesse pela participação nos mecanismos de imunotolerância, imunoescape e progressão tumoral. A IDO é responsável pelo consumo e depleção do triptofano, produzindo a quinurenina. Ela está presente em diversos tipos celulares, incluindo células do sistema imune e células tumorais. Este trabalho objetivou avaliar a expressão de IDO durante a progressão da doença - desde do nevo até o melanoma metastático e também avaliar a regulação de IDO induzido por IFN-γ após tratamento com iBRAF em linhagens parentais e resistentes ao iBRAF, buscando-se os mecanismos moleculares. Por fim, objetivou-se entender os efeitos do 1-metil-triptofano (1-MT), um inibidor de IDO, tanto na sua capacidade de inibir a atividade de IDO quanto na sua influência na capacidade clonogênica. O estudo de bioinformática sobre o repositório público GSE12391 mostrou que o nível de expressão gênica de IDO foi superior nos estágios mais avançado da doença. Além disso, todas amostras de melanoma primário de pacientes apresentaram a imunomarcação de IDO, enquanto que nenhuma amostra de nevo apresentou tal marcação. Adicionalmente, a ocorrência de IDO se deu nos infiltrados linfoides, em células mononucleares do sistema imune. Duas análises de bioinformática de expressão gênica demonstraram que a IDO estava expressa positivamente na fase de resistência ao iBRAF. Ademais, os resultados de expressão proteica mostraram que a inibição de via MAPK (tanto por iBRAF quanto por iMEK) conseguiu modular a expressão de IDO, sendo que a maioria das linhagens apresentou uma diminuição de IDO. A atividade de IDO, medida através da produção de quinurenina, por HPLC se mostrou em consonância com os resultados de expressão proteica, exceto pela linhagem WM164 que não apresentou atividade enzimática, embora a proteína estivesse presente. Por fim, o 1-MT conseguiu inibir de maneira eficiente a enzima IDO, bloqueando a produção de quinurenina. Além de que, o 1-MT reduziu a capacidade clonogênica de maneira dose-dependente. Portanto, conclui-se que a expressão de IDO é crescente conforme a progressão do melanoma, que a inibição da via MAPK regulou a expressão de IDO e que o 1-MT reduz a capacidade clonogênica, além da sua função primária de inibir IDO

BRAF and MEK inhibitors (BRAFi and MEKi) has launched a new class of medication, the target therapy, to combat metastatic melanoma. Nevertheless, patients acquired resistance to the treatment in few months. Additionally, immunotherapy has been gaining space in cancer treatment, including melanoma, but some aspects need to be explored. Inside this theme, IDO enzyme has called the attention due to its participation in the mechanisms of immune tolerance, scape and tumor progression. IDO is responsible for tryptophan consume e depletion, producing kynurenine. It is present in different cells, including cells from immune system and tumor cells. This work purposed evaluate IDO expression during disease progression - since nevus until metastatic melanoma and also, evaluate IFN-γ-induced IDO regulation after BRAFi treatment in parental and resistant melanoma cell lines, seeking the molecular mechanisms. Lastly, it was evaluated the effects of 1-methyltryptopahn (1-MT), an IDO inhibitor, by its ability to inhibit IDO and also by its influency on the clonogenic capability. Bioinformatic study performed on GSE12391 showed that gene expression level of IDO was superior in the most advanced stages of the disease. Additionally, all sample of patient's primary melanoma presented IDO immunostaining, whereas, no nevus samples presented such staining. Besides, IDO occurrence was in the lymphoid infiltrates, in mononuclear cells from immune system. Two bioinformatic analysis of gene expression demonstrated that IDO was differentially overexpressed during BRAFi resistance stage. Moreover, protein expression results presented that MAPK pathway inhibition (both by BRAFi and by MEKy) was able to modulate IDO expression, and most of the cell lines presented an IDO downregulation. IDO activity, measured through kynurenine production, by HPLC was consonant with protein expression results, except by WM164 cell line, which did not present enzymatic activity, albeit the protein was present. By the end, 1-MT could inhibit efficiently IDO enzyme, blocking kynurenine production. Furthermore, 1-MT reduced clonogenic capability in a dosedependent manner. Therefore, it was concluded that IDO expression increases along with melanoma progression, MAPK pathway inhibition regulated IDO expression and 1-MT reduced clonogenic capability, besides its primary function of IDO inhibitor

Fisiopatología de los eventos psiquiátricos asociados al uso de interferón alfa / Pathophysiology of psychiatric events associated with alpha-interferon use

El uso de interferón para el tratamiento de la hepatitis C crónica activa, el melanoma y el carcinoma renal trajo aparejada la necesidad de asistir de modo adecuado los eventos adversos neuropsiquiátricos.Se han reportado con frecuencia eventos adversos psiquiátricos con el uso de interferón alfa, que pueden ocurrir al inicio del tratamiento o más tarde, como resultado de la continuidad del mismo.Los más comunes son: ánimo depresivo, anhedonia, ansiedad, irritabilidad, ideación suicida. También fatiga, insomnio, anorexia, dolor, enlentecimiento psicomotor y trastornos cognitivos.Estos síntomas limitan la adhesión al tratamiento y a veces precipitan su discontinuación, por lo cual está indicado el uso de antidepresivos, especialmente de los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina, y de otros psicofármacos cuando se presenta hipomanía o psicosis. El objetivo de este trabajo es realizar una revisión de la fisiopatología de los eventos adversos psiquiátricos del tratamiento con interferón alfa, y de los diversos mecanismos que se han propuesto para explicarlos.Nuestra revisión incluye por su especial interés, el tema de la inmunomodulación producida a partir de la activación de la “vía de las kinureninas” por las citoquinas proinflamatorias, su importancia en las patologías autoinmunes y neurodegenerativas, y en la investigación de futuros blancos terapéuticos.

The use of interferon for the treatment of chronic active hepatitis, melanoma and renal cell carcinoma resulted in the need to adquately assist the neuropsychiatric adverse events. Psychiatric adverse events have been frequently reported with the use of interferon alpha, which can occur at the beginning of treatment or later, as a result of continuity. The most common are: depressed mood, anhedonia, anxiety, irritability, suicidal ideation. Also fatigue, insomnia, anorexia, pain, psychomotor retardation and cognitive disorders. These symptoms limit treatment adherence and sometimes precipitate its discontinuation, which is indicated by the use of antidepressants, especially inhibitors of serotonin reuptake, and the other psychotropic drugs when there is hypomania or psychosis. The aim of this paper is to review the pathophysiology of psychiatric adverse events of treatment with interferon alpha, and various mechanisms have been proposed to explain. Due to its special interest, our review includes the issue of Immunomodulation produced from the activation of the "way of kinureninas" by proinflammatory cytokines, its importance in autoimmune and neurodegenerative pathologies, and the research of therapeutic targets in future.