Tratamiento con tocilizumab en amiloidosis AA: informe de casos y revisión de la literatura / Tocilizumab treatment in aa amyloidosis: case report and literature review

Introducción: la amiloidosis AA puede ser una complicación de ciertos trastornos inflamatorios crónicos, aunque entre el 21% y 50% puede ser idiopática. No existe un tratamiento específico. El tocilizumab, dirigido contra el receptor de IL-6 y orientado a disminuir la producción de SAA, podría ser eficaz. Métodos: en este estudio informamos datos de 6 pacientes con amiloidosis AA tratados con tocilizumab monoterapia subcutáneo en el período 2011-2018. Los criterios de valoración principales fueron la mejora clínica y bioquímica de los órganos afectados y los parámetros bioquímicos marcadores de inflamación. Resultados: el riñón estaba afectado en todos los pacientes, manifestándose con caída del filtrado glomerular y síndrome nefrótico. La hemorragia digestiva se presentó en un paciente y otro tenía afectación pulmonar en la biopsia. Luego del posterior al tratamiento, todos mejoraron el hematocrito, la albúmina sérica y el índice de masa corporal. El SAA disminuyó en 5 pacientes. Un paciente mejoró su función renal, mientras 4 se mantuvieron estables. Tres pacientes disminuyeron los valores de proteinuria. Conclusión: el tratamiento con tocilizumab podría ser eficaz en el tratamiento de los pacientes con amiloidosis AA. (AU)

Introduction: AA amyloidosis can be a complication of certain chronic inflammatory disorders, although between 21% and 50% can be idiopathic. There is no specific treatment. Tocilizumab, directed against the IL-6 receptor and aimed at decreasing SAA production, could be effective. Methods: in this study, we report data from 6 patients with AA amyloidosis treated with subcutaneous tocilizumab monotherapy between the period 2011-2018. The main endpoints were the clinical and biochemical improvement of the affected organs and the biochemical parameters markers of inflammation. Results: the kidney was affected in all patients, manifesting with a fall in glomerular filtration rate and nephrotic syndrome. Gastrointestinal bleeding occurred in one patient and another had lung involvement on biopsy. After treatment, all improved hematocrit, serum albumin, and body mass index. SAA decreased in 5 patients. One patient improved his kidney function, while 4 remained stable. Three patients decreased proteinuria values. Conclusion: treatment with tocilizumab could be effective in the treatment of patients with AA amyloidosis. (AU)

Citoquinas pro y anti-inflamatorias en la infección por SARS-CoV-2, en población de Colombia / Pro- and anti-inflammatory cytokines associated to SARS-COV-2 infection in the Colombian population

Resumen La infección por SARS-CoV-2 es hoy el principal problema de salud pública en el mundo. No es claro el papel de las citoquinas en la fisiopatología del COVID-19,que en algunos individuos presenta una progresión rápida, severa y mortal asociada con proinflamación sistémicos relacionada con coagulopatías y fallas multiorgánicas. En este estudio, evaluamos los niveles séricos de citoquinas y su correlación con IgM, IgG e IgA, en 24 muestras de individuos positivos y 8 muestras de individuos negativos, para SARS-CoV-2. Hallamos concentraciones significativamente menores de IFN-g, TNF, IL-2 e IL-4 y un aumento significativo de IL-6 en el grupo de infectados hospitalizados respecto a los no infectados, así como una tendencia significativa al aumento, para IgG e IgA en el mismo grupo de individuos, respecto a infectados asintomáticos. Nuestros datos soportan el papel de la IL-6 en la severidad de la enfermedad destacando su potencial papel como biomarcador en la prognosis de esta patología. También, soportan la hipótesis sobre la función de los anticuerpos en el control efectivo del patógeno; se observa una respuesta inmune humoral más débil, frente a la proteína de la nucleocápside viral, en individuos con un mejor curso de la enfermedad.

Abstract The emergency caused by the infection in humans of SARS-COV-2 and the clinical syndrome resulting from the infection (COVID-19) is a major public health crisis with global repercussions. Currently, the role of different cytokine profiles in the infection pathophysiology and its outcome remains unclear despite the coordina ted efforts of the scientific community. COVID-19 shows a rapid progression where the disease severity and mortality are linked to systemic pro-inflammatory pro cesses associated to a dysregulation in the cytokine production balance, resulting in blood clothing disorders and multiorgan failure. Here we evaluate the serum concentration for a cytokine panel as well as the antibody titers of IgM, IgG and IgA from 24 individuals who tested positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR (divided into three separate groups according to disease severity) and eight RT-PCR-negative controls. Significantly lower concentrations of IFN-g, TNF, IL-2 and IL-4, and a higher production of IL-6 were observed in hospitalized COVID-19 patients when compared to SARS-CoV-2-negative individuals. Furthermore, a significant and sustained increase in the levels of IgG and IgA was found for the group of hospitalized patients compared to asymptomatic SARS-CoV-2-positive individuals. Our data support previous findings on the role of cytokines like IL-6 in the severity of the disease and highlight their potential use as biomarkers for the prognosis of COVID-19. Finally, we provide evidence supporting the potential function of the antibody response in the effective control of the virus, showing that a somehow weaker humoral immune response can be associated to milder forms of COVID-19.

Niveles de calprotectina fecal en pacientes con anticuerpos anti-transglutaminasa positivos y pacientes con dieta libre de gluten / Fecal calprotectin levels in patients with positive anti-transglutaminase antibodies and patients on a gluten free diet / Niveis de calprotectina fecal em pacientes com anticorpos anti-transglutaminase positivos e pacientes com dieta livre de gluten

La calprotectina fecal se ha afianzado en los últimos años como un marcador útil de las patologías gastrointestinales. El objetivo de este estudio fue determinar los niveles de calprotectina fecal (CPF), interleuquina-6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) en tres grupos de pacientes: con diagnóstico de novo de enfermedad celíaca, con diagnóstico previo y dieta libre de gluten (DLG) y un grupo control. Se colectaron muestras de 79 pacientes entre 18 y 65 años. A todos se les determinó CPF, IL-6 y PCR como marcadores de inflamación y anticuerpos anti-transglutaminasa IgA y anti-gliadinas desaminadas IgA e IgG como marcadores serológicos. Se encontraron valores significativamente incrementados de PCR en el grupo de novo (124,06 μg/g) comparados con el grupo con DLG (23,61 μg/g) y el grupo control (16,91 μg/g) respectivamente. No se encontraron diferencias entre el grupo con DLG y el negativo (control). Idéntico comportamiento se observó para IL-6 con valores en el grupo de novo de 2,39 μg/dL, 1,74 μg/dL en el grupo con DLG y 1,41 μg/dL en el control negativo. No se encontraron diferencias significativas en el análisis de resultados de PCR. Se encontró una excelente sensibilidad (98,0%) y especificidad (96,6%) en la capacidad de la CPF para diferenciar valores de anti-transglutaminasa IgA superiores o inferiores al punto de corte cuando se estimó el índice de Youden. Se podría considerar a la CPF como un posible marcador sensible para indicar inflamación intestinal de manera no invasiva en la enfermedad celíaca.

The determination of fecal calprotectin has been strengthened in recent years as a useful marker of gastrointestinal pathologies. The objective of this study was to determine the levels of fecal calprotectin (FCP), interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) in three groups of patients: with de novo diagnosis of celiac disease, with previous diagnosis and gluten-free diet (GFD) and a control group. Samples were collected from 79 patients between 18 and 65 years old. In all cases, FCP, IL-6 and RCP were determined as markers of inflammation and anti-transglutaminase IgA and deaminated anti-gliadin IgA and IgG antibodies as serological markers. Significantly more increased FCP values were found in the de novo group (124.06 μg/g) than in the group with DLG (23.61 μg/g) and the control group (16.91 μg/g). No differences were found between the group with GFD and the negative. The same trend was observed for IL-6 with values in the de novo group of 2.39 μg/dL, 1.74 μg/dL in the group with gluten free diet and 1.41 μg/dL in the negative control. No significant differences were found in the analysis of RCP results. Excellent sensitivity (98.0%) and specificity (96.6%) were found in the capability of the FCP to differentiate anti-transglutaminase IgA values higher or lower than the cut-off point when the Youden index was estimated. The FCP could be considered as a possible sensitive marker to indicate intestinal inflammation in a non-invasive manner in celiac disease.

A calprotectina fecal se consolidou nos ultimos anos como um marcador util das patologias gastrointestinais. O objetivo deste estudo foi determinar os niveis de calprotectina fecal (CPF), interleucina-6 (IL-6) e proteina C-reativa (PCR) em tres grupos de pacientes; com diagnostico de novo de doenca celiaca, com diagnostico previo e dieta livre de gluten (DLG) e um grupo controle. Foram coletadas amostras de 79 pacientes entre 18 e 65 anos. Em todos os casos CPF, IL-6 e PCR foram determinadas como marcadores de inflamacao e anticorpos anti-transglutaminase IgA e anti-gliadinas desaminadas IgA e IgG como marcadores sorologicos. Valores significantemente mais altos de PCR foram detectados no grupo de novo (124,06 μg/g) comparados com o grupo com DLG (23,61 μg/g) e o grupo controle (16,91 μg/g) respectivamente. Nao foram encontradas diferencas entre o grupo com DLG e o negativo (controle). O mesmo comportamento foi observado para IL-6 com valores no grupo de novo de 2,39 μg/dL, 1,74 μg/dL no grupo com DLG e 1,41 μg/dL no controle negativo. Na analise de resultados da PCR nao foram encontradas diferencas significativas. Foram detectadas uma sensibilidade excelente (98,0%) e especificidade (96,6%) na habilidade da CPF para diferenciar valores de anti-transglutaminase IgA superiores ou inferiores ao ponto de corte quando o indice de Youden foi estimado. Poderia ser considerada a CPF como um possivel marcador sensivel para identificar inflamacao intestinal de forma nao invasiva na doenca celiaca.

Interleukin 1-beta (IL-1ß) polymorphism and orthodontics: a systematic review / Polimorfismo de la interleuquina 1 beta (IL-1ß) y ortodoncia: revisión sistemática

ABSTRACT Introduction: the aim of this systematic review is to explore the published literature to analyze the relationship between polymorphism of interleukin 1-beta (IL-1β) and orthodontics. Methods: the search strategy developed for Medline, Scopus and Embase was used, verifying search records and selecting articles according to the guidelines set forth by Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Two researchers evaluated studies in humans undergoing orthodontic treatment that evaluate IL-1β polymorphism, movement speed and/or root resorption, including clinical trials, case-control studies, cross-sectional studies, and cohort studies, published up to April 2017. Results: of the 123 relevant articles identified, 9 studies published between 2001 and 2016 were included in the detailed analysis. Studies on tooth movement generally agree that there is an increase in IL-1β levels in the first hours after starting the orthodontic treatment. Conclusion: an association of IL-1β polymorphism with external root resorption and tooth movement speed was found.

RESUMEN Introducción: el objetivo de esta revisión sistemática es analizar, a través de la literatura publicada, la relación entre el polimorfismo de la interleuquina 1 beta (IL-1β) y la ortodoncia. Métodos: se aplicó la estrategia de búsqueda desarrollada para Medline, Scopus y Embase y se verificaron los registros de la búsqueda y los artículos seleccionados de acuerdo a los lineamientos de la declaración para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA). Dos investigadores evaluaron los estudios en humanos sometidos a tratamiento de ortodoncia, donde se evalúan el polimorfismo de la IL-1β y la velocidad de movimiento y/o resorción radicular, como ensayos clínicos, estudios de casos y controles, estudios transversales o estudios de cohortes, publicados hasta abril de 2017. Resultados: de los 123 estudios relevantes identificados, 9 de ellos, publicados entre 2001 y 2016, fueron incluidos en el análisis detallado. Los estudios de movimiento dental concuerdan en el aumento de los niveles de IL-1β en las primeras horas de inicio del tratamiento ortodóncico. Conclusión: se encontró asociación del polimorfismo de la IL-1β con la resorción radicular externa y la velocidad de movimiento dental.

Polimorfismo (+3954c>T) del gen IL-1B y su asociación con la resorción radicular apical externa post-tratamiento ortodóntico / IL-1B (+3954c>T) gene polymorphism and its association with external root resorption after orthodontic treatment

El objetivo fue determinar la presencia del polimorfismo rs1143634 (+3954C>T) del gen Interleuquina 1 Beta (IL-1B) y su asociación con la resorción radicular apical externa (RRE) post-tratamiento ortodóntico. Se realizó un estudio piloto de individuos tratados con aparatología ortodontica, 13 (casos) presentaron RRE posterior al tratamiento ortodóntico y 22 (controles) estaban clínicamente sanos. A partir de muestras de células epiteliales de mucosa bucal se extrajo ADN y se genotipificó el polimorfismo rs1143634 (+3954C>T) del gen IL-1B mediante la reacción en cadena de la polimerasa y digestión del producto con la enzima de restricción TaqI. Se estimaron las frecuencias alélicas y genotípicas del rs1143634; además, se evaluó la desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg. Las frecuencias alélicas y genotípicas se compararon mediante la prueba de c2 con razón deverosimilitud (p <0,05). El promedio de edad de los participantes fue 28,1 (DE=11,5) años y el 68,6 % era mujeres. Al comparar la distribución de los genotipos del polimorfismo IL-1B (+3954C>T) entre grupos no se encontró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0926). Sin embargo, se observó una diferencia significativa en la distribución de alelos (p= 0,035), siendo el alelo T (alelo 2) más prevalente en el grupo control. El polimorfismo IL-1B (+3954C>T) se encontró presente en la población de estudio. Aunque no existieron diferencias en la distribución de los genotipos que apoyara una asociación entre este polimorfismo y la RRE, si hubo una diferencia en la distribución de los alelos, sugiriendo que el alelo T posiblemente actúa como factor protector contra el desarrollo de la RRE.

The objective of this study was to determine the presence of Interleukin 1 beta (IL-1B) rs1143634 (+3954C>T) gene polymorphism and its association with external apical root resorption (ERR) after orthodontic treatment. We conducted a pilot study of individuals treated with orthodontic treatment, 13 (cases) had ERR after orthodontic treatment and 22 (controls) were clinically healthy. DNA was extracted from samples of epithelial cells from the oral cavity and IL-1B rs1143634 (+3954C>T) gene polymorphism was genotyped by polymerase chain reaction and digestion product through the TaqI restriction enzyme. Genotype and allele frequencies of rs1143634 were estimated; in addition, the deviation from Hardy-Weinberg equilibrium was assessed. Allele and genotype frequencies were compared using the c2 test with likelihood ratio (p <0.05). The mean age of participants was 28.6 (SD= 11.5) years and 68.6 % were females. No statistically significant association was found between the genotypes distribution of IL-1B (+3954C>T) polymorphism with ERR (p= 0.0926). However, a significant difference in the alleles distribution (p= 0.035) was observed, where the allele T (allele 2) was more prevalent in the control group. IL-1B (+3954C>T) polymorphism was present in the study population. Although there were no differences in the genotypes distribution to support an association between this polymorphism with ERR, there was a difference in the alleles distribution, suggesting that the allele T possibly acts as a protective factor against the development of ERR.

The concentration of IL-1B in saliva of children with oral lesions associated to histiocytosis / Concentracion de il-1β en saliva de niños con lesiones bucales asociadas a histiocitosis

La Histiocitosis de células de Langerhans(HCL) es una enfermedad de etiología y patogenia aún desconocidas. Afecta diferentes órganos y tejidos en los que produce lesiones de distinta gravedad. La histopatología de las lesiones y la clínica sugieren la participación de citoquinas en su patogenia. La IL-1β podría tener un rol importante en el desarrollo de la enfermedad. El objetivo de este estudio fue determinar las concentracionesde IL-1β de las salivas de pacientes pediátricos con diagnóstico de Histiocitosis de Célula de Langerhans con y sin manifestaciones bucales (grupos 1 y 2 respectivamente), en relación a un grupo control (grupo 3), de pacientes pediátricos que no presentaron antecedentes médicos ni lesiones bucales. Fueron estudiadas las salivas de 20 pacientes con la enfer -medad de HCL, en relación a un grupo control de 11 pacientes pediátricos que no presentaron antecedentes médicos. Los niños con Histiocitosis cuyas edades oscilaban entre 4 meses y 16 años fueron derivados del servicio de Oncohematología del Hospital Garrahan y Hospital de Clínicas, a la Cátedra de Odontología Integral Niños de la Facultad de Odontología de la Universidad de Buenos Aires. Se determinaron las concentraciones de IL-1β en los diferentes grupos, y se utilizó el Enzyme Inmune Assay Kit (Cayman, MI, USA), se expresó en pg/ml. El análisis de los resultados se realizó según el test de Kruskall Wallis, se obtuvieron diferencias significativas entre los tres grupos (H = 20,36; P<0,001). Luego se realizó el análisis de comparaciones múltiples de Dunn que mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos 1 y 2 y entre los grupos 1 y 3 (p < 0,05). Se observaron valores más elevados de IL-1β en los pacientes con Histiocitosis con manifestaciones bucales (grupo 1), en relación con el grupo sin manifestaciones bucales (grupo 2) y con el grupo control (grupo 3).

Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) is a disease whosetiology and pathogenesis are still unknown. It affects several organs and tissues, producing lesions of different severity. Its histopathology and clinical picture suggest the participation of cytokines in its pathogenesis. IL-1β might have an important role in its development. The purpose of this study was to determine the concentrations of IL-1β in saliva of pediatric patients diagnosed with LCH, with and without oral manifestations (Groups 1 and 2respectively) compared to a Control Group (Group 3) of pediatric patients without medical antecedents or oral lesions.The saliva of twenty patients with LCH was studied and compared to a Control Group consisting of eleven pediatric patients without medical antecedents. The children with histiocytosis, aged four months to sixteen years, were referred by the Onco haematology Service at Garrahan Hospital and Hospital de Clínicas, to the Department of Comprehensive Children’s Dentistry, School of Dentistry, University of BuenosAires (UBA).The concentrations of IL-1β in the different groups were determined using the Enzyme Immune Assay Kit (Cayman MI,USA) and expressed in pg/ml. Results were analyzed by the Kruskall Wallis test. Significant differences between the three cohorts were found, (H = 20.36, P< 0.001). Dunn ́s multiple comparison analysis was performed, which showed significant differences between Groups 1 and 2, and between Groups 1 and 3 (P < 0.05). Higher values of IL-1βwere found in the patients with histiocytosis with oral manifestations (Group 1) than in patients without manifestations (Group 2) and patients in the Control Group (Group 3).

Interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral-a en el suero y líquido cefalorraquídeo de niños con meningoencefalitis viral / Interleukin-6 and tumor necrosis factor-a in serum and cerebrospinal fluid from children with viral meningoencephalitis

INTRODUCCIÓN: las meningoencefalitis virales en el niño son causadas con mayor frecuencia por enterovirus, y tienen un curso generalmente benigno y autolimitado. OBJETIVO: estimar las concentraciones de interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral-a en suero y líquido cefalorraquídeo de niños con meningoencefalitis viral. MÉTODOS: se realizó un estudio descriptivo y transversal. Se estudiaron 61 pacientes, con edades entre 1 mes y 17 años con diagnóstico de meningoencefalitis viral por cuadro clínico, estudio citoquímico de líquido cefalorraquídeo y detección de genoma viral de enterovirus por reverso trascripción y reacción en cadena de la polimerasa. Se determinaron concentraciones de interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral-a en 48 muestras de suero y 35 de líquido cefalorraquídeo. Para el análisis estadístico se empleó, la prueba de Wilcoxon para 2 muestras relacionadas, y la de Spearman para correlacionar las concentraciones de citoquinas. RESULTADOS: se detectó genoma viral en 3 muestras de líquido cefalorraquídeo con celularidad aumentada y predominio de polimorfonucleares, y en 3 muestras con celularidad normal. La cuantificación de interleuquina-6 en suero, fue 91,6 ± 39,0 pg/mL; y de factor de necrosis tumoral-α 106,5 ± 54,6 pg/mL. En el líquido cefalorraquídeo la cuantificación de interleuquina-6 fue de 109,65 ± 49,6 pg/mL, y de factor de necrosis tumoral-a 75,28 ± 29,9 pg/mL. CONCLUSIONES: se determinaron concentraciones elevadas de interleuquina-6 y de factor de necrosis tumoral-a en todas las muestras estudiadas. Este último se detectó más elevado en el suero, mientras la interleuquina-6 se elevó más en el líquido cefalorraquídeo, y se correlacionó positivamente con sus valores en suero y con los del factor de necrosis tumoral-a.

INTRODUCTION: viral meningoencephalitis affecting the child is caused mainly by enteroviruses and have generally self-limited benign course. OBJECTIVE: to estimate the interleukin-6 and tumor necrosis factor-a present in the serum and the cerebrospinal fluid of children suffering viral meningoencephalitis. METHOD: cross-sectional descriptive study of 61 patients aged one month to 17 years and diagnosed with viral meningoencephalitis. The diagnosis was based on their clinical picture, the cytochemical study of their cerebrospinal fluid and the detection of enterovirus viral genome through the reverse transcriptase polymerase chain reaction. Forty eight serum samples and 35 cerebrospinal fluid samples served to determine the interleukin-6 and tumor necrosis factor-a concentrations. The statistical analysis included Wilcoxon's test for 2 related samples and the Spearman's test for correlating cytokine concentrations. RESULTS: viral genome was detected in 3 cerebrospinal fluid samples with increased cellularity and predominant polymorphonuclear neutrophils and in other 3 samples with normal cellularity. The quantitation of serum interleukin-6 and of tumor necrosis factor-alpha were 91.6 ± 39.0 pg/mL and 106.5 ± 54.6 pg/mL, respectively. The interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in the cerebrospinal fluid amounted to 109.65 ± 49.6 pg/mL, and 75.28 ± 29.9 pg/mL, respectively. CONCLUSIONS: high interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels were found in all the studied samples. The factor concentrations were higher in the serum whereas those of interleukin-6 were higher in the cerebrospinal fluid; there was positive correlation between interleukin-6 values in the serum and those of the tumor necrosis factor-alpha.

Estudio transversal bioquímico clínico en pacientes con artritis reumatoidea y su relación con el tabaquismo / Clinical laboratory transversal study in patients with rheumatoid arthritis and its relationship with smoking habits / Estudo transversal bioquímico clínico em pacientes com artrite reumatóide e sua relação com o tabagismo

En una población de pacientes con artritis reumatoidea (AR) se estudió la relación de esta patología con el tabaquismo, su perfil hormonal, la concentración de interleuquina 6 (IL 6) y la coexistencia de fibromialgia. Casi en el 50% de los pacientes, los valores de IL 6 fueron seis veces superiores al valor considerado normal. El hábito del tabaco, la edad y el tipo de tratamiento no influyeron en los valores de IL 6. En el subgrupo de pacientes con fibromialgia se observaron tanto altos niveles de IL 6 como bajos niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA).

The relation between rheumatoid arthritis and smoking habits, hormonal status, interleuquin-6 levels and fibromyalgia in a population of patients was analyzed. Almost 50% showed IL6 values six times higher than the normal level. Smoking habits, age and the type of treatment did not influence IL-6 concentrations. Patients with fibromyalgia had high levels of IL6 as well as low dehydroepiandrosterone values.

Estuda-se numa população de pacientes com artrite reumatóide a relação desta patologia com o tabagismo, seu perfil hormonal, a concentração de interleucina 6 e a coexistência de fibromialgia. Quase no 50% dos pacientes os valores de IL 6 foram seis vezes superiores ao valor considerado normal. O hábito de fumar, a idade e o tipo de tratamento não influíram nos valores de IL 6. No subgrupo de pacientes com fibromialgia observa-se tanto altos níveis de IL 6 como baixos níveis de DHEA.

Papel protector de las lipoproteínas de alta densidad en sepsis: aspectos básicos e implicancias clínicas / Protective role of high density lipoproteins in sepsis: basic issues and clinical implications

High density lipoproteins (HDL) are responsible of reverse cholesterol transport and play an important antiatherogenic role. In recent years, several studies suggest that HDL have additional functions, including a possible anti-inflammatory activity in infectious conditions. Furthermore, available evidence indicates that the presence of lipopolysaccharide (LPS) within the circulation during infectious states induced by gram-negative bacteria may be involved in the decrease in HDL cholesterol levels and changes in lipoprotein composition, which have been associated with a higher mortality due to sepsis in animal models and in humans. In this article, we review this subject and also discuss possible mechanisms that explain the positive impact achieved by native HDL, reconstituted HDL, or HDL apolipoprotein peptides on the inflammatory response and mortality in models of endotoxemia. In this regard, it has been proposed that one of the mechanisms by which HDL protect against sepsis may be mediated by its binding ability and/or neutralizing capacity on LPS, avoiding an excessive response of the immune system. Thus, increasing blood levels of HDL and/or parenteral HDL administration may represent a new anti-inflammatory tool for managing septic states in humans.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son responsables del transporte reverso de colesterol y ejercen un importante papel anti-aterogénico. En los últimos años, diversos estudios indican que las HDL también tendrían otras funciones críticas, incluyendo una posible actividad anti-inflamatoria durante estados infecciosos. Además, la evidencia disponible sugiere que la presencia de lipopolisacárido (LPS) en la circulación durante estados infecciosos inducidos por bacterias gramnegativas podría estar involucrado en la disminución del colesterol HDL y los cambios en composición de esta clase lipoproteínas, lo cual se asociaría con una mayor tasa de mortalidad por sepsis en modelos animales y en humanos. En este trabajo, se revisan los antecedentes mencionados y además se discuten posibles mecanismos que explican la disminución de la respuesta inflamatoria y de la mortalidad que se logran en modelos de endotoxemia tratados con HDL o preparaciones similares. En este sentido, se ha propuesto que uno de los mecanismos protectores de las HDL estaría mediado por su capacidad de unión y/o neutralización del LPS, evitando una respuesta exacerbada del sistema inmune. De esta manera, el aumento de los niveles sanguíneos de HDL y/o su administración parenteral podrían constituir nuevas herramientas anti-inflamatorias para el manejo de estados sépticos en humanos.

Evaluation of glucosamine and snail mucin on the progression of experimental knee osteoarthritis in dogs / Evaluación de la glucosamina y mucina de caracol en la progresión de la osteoartritis experimental de rodilla en perros

This study evaluated the effect of oral glucosamine and intramuscular injection (IM) of snail mucin on the progression of experimental osteoarthritis (OA) in dogs. Twenty adult mongrels with mean body weight (12.4±1.8 kg) were used. Experimental OA was induced surgically using the groove model. The dogs were randomly divided into three groups following radiographic evidence of OA. Group one (control) comprised of ten dogs treated with normal saline twice weekly for four weeks following OA. Group two comprised of five dogs treated with 10mg/kg of oral glucosamine daily for four weeks. Group three comprised of five dogs treated with 5mg/kg intramuscular injection of 5% solution of snail mucin twice weekly for four weeks. Blood was obtained from the cephalic vein before surgical arthrotomy, after surgical arthrotomy, immediately after radiographic confirmation of OA (Week 0) and at two weeks interval up to 4 weeks of treatment. Efficacy of the drugs was assessed by changes in plasma IL-6 and MMP-3, while safety was determined using the changes in packed cell volume (PCV), total white blood cell counts (WBC) and observable adverse reactions associated with the administration of the drugs. In this study, the PCV and WBC did not differ significantly (P> 0.05) from the control group. Plasma IL-6 and MMP-3 were significantly (P< 0.05) lower both in glucosamine-treated and snail mucin-treated dogs up to week 4 of treatment when compared with the control group. However, there were no significant (P > 0.05) differences in IL-6 and MMP-3 between the two treatment groups. In addition, painful swelling at the site of injection was observed in dogs treated with snail mucin, while no adverse reaction was observed in dogs treated with oral glucosamine. It was therefore concluded that both oral glucosamine and IM injection of snail mucin comparably modified the progression of OA. However, owing to the adverse reaction noted with IM injection of snail mucin, further study is required to determine the most appropriate route of administration.

Se evaluaron los efectos de la glucosamina oral y la inyección intramuscular (IM) de mucina de caracol en la progresión de la osteoartritis (OA) experimental en perros. Fueron utilizados 20 perros mestizos adultos con un peso medio de 12,4±1,8 kg. La OA experimental se indujo quirúrgicamente mediante el modelo de ranura. Los animales se dividieron aleatoriamente en tres grupos después de la evidencia radiográfica de OA. El grupo 1 (control, 10 perros) fue tratado con una solución salina normal dos veces por semana durante cuatro semanas. El grupo 2 (5 perros) fue tratado con 10 mg/kg de glucosamina oral al día por cuatro semanas, y el grupo 3 (5 perros) fue tratado con 5 mg/kg IM de una solución de mucina de caracol al 5% dos veces por semana durante cuatro semanas. Se obtuvieron muestras de sangre desde la vena cefálica previo a la artrotomía quirúrgica, después de la artrotomía e inmediatamente después de la confirmación radiográfica de OA (semana 0), y en el intervalo de dos semanas hasta cuatro semanas de tratamiento. La eficacia de los fármacos se evaluó por los cambios plasmáticos de IL-6 y MMP-3, mientras que la seguridad, se determinó por los cambios en el volumen del hematocrito (VH), el recuento total de glóbulos blancos (RGB), y la observación de reacciones adversas asociadas a la administración de fármacos. El VH y RGB no difirieron significativamente (P>0,05) en el grupo control. Los niveles de IL-6 y MMP-3 plasmática fueron significativamente más bajas (P<0,05) en los perros tratados con glucosamina y mucina de caracol hasta 4 semanas, en comparación con el grupo control. Sin embargo, no hubo diferencias significativas (P>0,05) en la IL-6 y MMP-3 entre los dos grupos de tratamiento. Además, se observó un edema doloroso en el sitio de inyección de los perros tratados con mucina de caracol. En los perros tratados con glucosamina oral no se observó reacción adversa. Se concluye que tanto la glucosamina oral y la inyección IM de mucina de caracol modifican comparablemente la progresión de OA. Sin embargo, debido a la reacción adversa observada con la inyección IM de mucina caracol, se necesitan estudios adicionales para determinar la vía de administración más adecuada.

Variabilidad genética de la respuesta inflamatoria: I. Polimorfismo -511 C/T en el gen IL1β en diferentes subpoblaciones peruanas / Genetic variability of the inflammatory response: I. The -511 C/T IL1β polymorphism in different Peruvian subpopulations

El polimorfismo -511 citosina/timina (-511 C/T) en la región promotora del gen interleuquina 1 beta (IL1β) estα implicado en la producciσn diferencial de la citoquina y por tanto puede estar asociado a la respuesta inmuno-inflamatoria en obesidad, dislipidemias, cardiopatías, cáncer, infecciones, y el tratamiento con nutrientes y fármacos. Objetivos: Establecer la distribución de frecuencias de los genotipos y alelos del polimorfismo -511 C/T del gen IL1β en diferentes subpoblaciones peruanas. Diseño: Estudio descriptivo, observacional, transversal. Instituciones: Centro de Investigación de Bioquímica y Nutrición e Instituto de Medicina Tropical D.A. Carrión, Facultad de Medicina, UNMSM y Centro de Genética y Biología Molecular, Facultad de Medicina, USMP, Lima, Perú. Participantes: Pobladores peruanos. Intervenciones: Extracción de ADN genómico a partir de muestras sanguíneas o epitelio bucal según metodología estándar, de 168 individuos de 9 grupos subpoblacionales: 23 mestizos de Lima, 33 amazónicos (20 de Pucallpa y 13 de Amazonas) y 112 andinos (12 de Ancash, 10 de Cajamarca, 18 de Huarochirí-Lima, 25 de Puno-Taquile, 25 de Puno-Uros y 22 de Puno-Anapia). Análisis del polimorfismo -511 C/T mediante la técnica de PCR/RFLP, con primers específicos y digestión con la enzima de restricción AvaI, detectándose los fragmentos por electroforesis en geles de agarosa al 2% y tinción con bromuro de etidio. Principales medidas de resultados: Frecuencias genotípicas y alélicas del gen IL1β. Resultados: Se encontró las siguientes frecuencias genotípicas CC=0,024; CT=0,369 y TT=0,607, consistentes con el equilibrio de Hardy-Weinberg; y las frecuencias alélicas fueron alelo C=0,208 y aleloT= 0,792. La frecuencia del alelo T, considerado el mutante, fue muy alta en los Uros de Puno (0.940) y más baja en los mestizos de Lima (0.609). La comparación de las frecuencias genotípicas (TT versus CT+CC) y alélicas (T versus C) mostraron diferencias significativas (p<0,01) entre los pares Lima mestizos y las de Puno-Taquile y Puno-Uros. Existieron diferencias significativas (p<0,001) cuando se las comparó con otras poblaciones del mundo. Conclusiones: El alelo T mutante del polimorfismo -511 C/T en el gen IL1β, asociado a mayor producciσn de la citoquina, fue frecuente en las subpoblaciones estudiadas. Debido a las diferencias encontradas, es importante considerar la etnicidad en los estudios de asociaciσn y de riesgo de este gen, como factor de respuesta inflamatoria, en obesidad, dislipidemias, cardiopatías, cáncer, infecciones, y el tratamiento con nutrientes y fármacos.

The -511 citosyne/thymine (-511 C/T) polymorphism in the promoter region of human interleukin 1B (IL1β) gene is associated to differential cytokine synthesis and immuno-inflammatory response in obesity, dyslipidemias, cardiopathies, cancer, infections, other diseases, nutritional intervention and drug treatment. Objectives: To determine allelic and genotypic frequencies of -511 C/T polymorphism in the IL1β gene polymorphism in different Peruvian subpopulations. Design: Descriptive, cross-sectional study. Settings: Faculties of Human Medicine, Universidad Nacional Mayor de San Marcos and Universidad San Martin de Porres, Lima, Peru. Participants: Peruvian subjects. Interventions: Genomic DNA was extracted from 168 individuals from Lima (23 mestizos), 33 Amazonians (20 Pucallpa and 13 Amazonas) and 112 Andeans (12 Ancash, 10 Cajamarca, 18 Huarochiri-Lima, 25 Puno-Taquile, 25 Puno-Uros and 22 Puno-Anapia) according to standard methodology and amplification using PCR-RFLP technique. PCR products were digested with AvaI restriction enzyme and fragments were separated by 2% agarose gel electrophoresis and ethidium bromide stain. Main outcomes measures: Allelic and genotypic frequencies of the -511 C/T polymorphism in the IL1β gene. Results: CC=0,024, CT=0,369, and TT=0,607 genotypes frequencies were found, consistent with Hardy-Weinberg equilibrium, as well as alleles frequencies C = 0,208, and T= 0,792. The frequency of (mutant) T allele was very high in Puno-Uros (0,940) and low in Lima-mestizos (0,609). Comparison of genotypes (TT versus CT+CC) and alleles (T versus C) showed significant differences (p <0.01) between pairs Lima-mestizos and Puno-Uros and Puno-Taquile. Differences were significant (p <0.001) when compared to other world populations. Conclusions: T allele of IL1β gene -511 polymorphism related to increased production of the cytokine was frequent in these Peruvian subpopulations. Because of these differences, it is important to consider ethnicity in association studies and risk of this gene, factor of inflammatory response in obesity, dyslipidemias, cardiopathies, cancer, infections, other diseases, nutritional intervention and drug treatment.

Polimorfismo genetico para lainterleukina-1ß como modulador de losprocesos de reabsorción ósea / Genetic polymorphism for interleukin-1ß as a modulator of boneresorption processes

En general, los factores genéticos influencian la respuesta inflamatoria e inmune, haciendo que losindividuos puedan responder de manera diferente a un mismo cambio en el ambiente. Así, el perfil genéticode cada individuo modula o influencia esa respuesta. La interleukina 1ß (IL-1 ß) es un potente activadorde la actividad osteoclástica y una variación genética de la proteína, conocida como polimorfismo, puedeaumentar su efecto, lo que afectaría negativamente el pronóstico en los tratamientos odontológicos. Elestudio de los polimorfismos genéticos de las interleuquinas se ha convertido en tema de gran interésy debate académico en diferentes ramas de la salud, debido a la importancia que parecen tener comomoduladores de los procesos de reabsorción ósea. Porque los polimorfismos genéticos pueden ayudar a explicar las diferentes respuestas al tratamiento endodóntico en diferentes pacientes. El propósito de estarevisión es actualizar la información previamente publicada relacionada con los polimorfismos genéticos.

Genetic factors influence inflammatory and immune responses in general, and individuals may responddifferently to common environmental challenges. Therefore the genetic profile for every individual moduleor influence that response. Interleukin 1ß (IL-1 ß) is a potent activator of osteoclastic activity and geneticvariation of the protein, known as polymorphism, may increase its effect, which would negatively affectthe prognosis of dental treatment. The study of genetic polymorphisms of interleukins has become atopic of great interest and academic debate in different areas of health, given the importance they seemto have as modulators of bone resorption processes. Because of the genetic polymorphisms might helpexplain the different responses to endodontic treatment in different patients, the purpose of this literaturereview is to update previously published information regarding genetic polymorphism.

Asociación entre periodontitis crónica, interleuquina -6 (IL-6) e índice de masa corporal (IMC) en embarazadas / Association between chronic periodontitis, interleukin-6 (IL-6) and body mass index (BMI) in pregnant women

Objetivo: Determinar si la condición clínica periodontal materna, el índice de masa corporal (IMC) y su variación durante el embarazo, se asocian con marcadores de inflamación sistémica: interleuquina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y proteína C reactiva (PCR) a nivel plasmático. Material y Método: Estudio clínico que analizó una cohorte de 56 embarazadas entre 18 y 38 años de edad (promedio 27.9 +/- 7.04 años), derivadas de la unidad de medicina perinatal en el centro de salud docente asistencial (CESA) de la Universidad de los Andes. Todas ellas consintieron voluntariamente su participación en el estudio. En cada trimestre de embarazo, se les realizó un examen periodontal completo, consistente en la determinación de los niveles de inserción clínica, profundidad al sondaje, índice de higiene y sangrado en seis sitios por cada pieza dentaria, excluyendo terceros molares. Adicionalmente, en cada control se obtuvieron muestras de sangre periférica para la determinación de los mediadores proinflamatorios mediante técnica de ELISA. El diagnóstico periodontal y los niveles de mediadores inflamatorios fueron relacionados con la variación del IMC durante el embarazo. Resultados: Las embarazadas con periodontitis crónica presentaron una mayor variación y aumento del índice de masa corporal (p=0.039) y niveles de IL-6 (p=0.026) en comparación con las mujeres embarazadas con gingivitis. Conclusiones: En esta serie de pacientes, se demostró una asociación entre el diagnóstico clínico de periodontitis durante el embarazo con un aumento plasmático de IL-6, así como también una asociación entre un aumento del IMC con los niveles plasmáticos de PCR.

Objective: To determine if maternal periodontal clinical status, body mass index (BMI) and its variation during pregnancy are associated with increased levels of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-) and C-reactive protein (CRP) in plasma. Material and Methods: This clinical study included a total of 56 pregnant women between 18 and 38 years old (mean 27.9 +/- 7.04 years), referred from perinatal medicine unit at health care center Universidad de los Andes. All pregnant patients consented to voluntarily participate in the study. In each trimester of pregnancy, they underwent a complete periodontal examination, involving the determination of clinical attachment levels, probing depth, bleeding and hygiene index at six sites of each tooth, excluding third molars. Additionally, in each clinical check, peripheral blood samples were taken for determination of pro-inflammatory mediators with ELISA immunoassay. Periodontal diagnosis and inflammatory mediators were the variables analyzed in relation to changes in BMI during pregnancy. Results: Pregnant women with chronic periodontitis had an increase and more variation of BMI (p=0.039) and higher levels of IL-6 (p=0.026) in comparison with pregnant women with gingivitis. Conclusions: In this series of pregnant patients the clinical diagnosis of periodontitis, with an increase in BMI are associated with increased plasma levels of IL-6 and CRP.

Bone and mineral metabolism in primiparous women and its relationship with breastfeeding: a longitudinal study / Metabolismo óseo y mineral en mujeres primíparas y su relación con la lactancia: un estudio longitudinal

The aim of this study was to evaluate the changes in bone metabolism in breastfeeding women (BF). We selected 30 primiparous women and compared them to 31 nulliparous women. We assessed bone mineral density (BMD) in the lumbar spine (LS), femoral neck (FN) and trochanter (TROC), biochemical parameters of bone turnover and hormone and cytokine levels at the puerperium, 6 months and 12 months after delivery. A trend to lower BMD of LS was seen at initial evaluation in BF. BMD in LS, FN, and TROC were increased 12 months after delivery. Baseline body mass index was higher in puerperal women (p = 0.02) and correlated with an increased FN and TROC BMD one year post delivery (p = 0.001 and p = 0.003). An increase in bone remodeling markers, and lower urinary calcium was observed; after 12 months these values normalized. Prolactin, parathormone related peptide (PTHrP) and IL-6 were enhanced during the first six months of breastfeeding. We conclude that calcium for breastfeeding was obtained by transient mobilization of calcium deposits from the trabecular bone, and urinary calcium sparing induced by calciotrophic hormones and cytokines. Body weigth is an important factor in proximal femur BMD.

El objetivo de este estudio fue evaluar los cambios que suceden en el metabolismo óseo de mujeres que amamantan. Se seleccionaron 30 mujeres primíparas y se compararon con 30 mujeres nulíparas como grupo control. Se evaluó la densidad mineral ósea (DMO) del raquis lumbar (RL), cuello femoral (CF) y trocánter (TROC), parámetros del remodelado óseo, hormonas y citoquinas. Estos parámetros se midieron en el puerperio inmediato, y a los 6 y 12 meses post-parto. La DMO del RL de la mujeres primíparas evidenciaron una tendencia a menores valores al comienzo de la lactancia comparadas con las mujeres controles, y se observó un incremento significativo de la DMO a los 12 meses, alcanzando valores similares al grupo control. La DMO en CF y del TROC aumentó significativamente a los 12 meses post parto. El índice de masa corporal basal fue mayor en el grupo de primíparas en el puerperio inmediato (p = 0.02) y correlacionó con el incremento observado en la DMO CF y del TROC al año del post-parto (p = 0.001 y p = 0.003, respectivamente). Un alto remodelado óseo y descenso en el calcio urinario se observaron en el puerperio inmediato, y tanto los marcadores óseos como la calciuria se normalizaron a los 12 meses post-parto. Prolactina, interleuquina-6 y el PTHrP aumentaron significativamente en los primeros 6 meses. Concluimos que el calcio de la leche materna proviene de la movilización de los depósitos cálcicos del hueso trabecular y del ahorro de la pérdida renal inducido por las hormonas calcitrópicas y las citoquinas involucradas en el metabolismo óseo. El peso corporal es un factor de importancia en el incremento de DMO del fémur proximal.

La sepsis como estresor: asociación con los niveles séricos de cortisol, proteína C reactiva e interleuquina1beta / Sepsis as a stressor: association with serum levels of cortisol, C reactive protein and interleukin 1beta

El estrés tiene alta prevalencia en el mundo; una de sus causas es la sepsis. Durante la misma, se liberan citoquinas que activan el eje hipotálamo-hipofiso suprarrenal (HHS) elevándose el cortisol y proteínas de fase aguda. El objetivo de este trabajo fue analizar el efecto de la sepsis sobre el eje HHS a través del cortisol, y asociarlo con interleuquina 1 beta (IL1-beta) y proteína C reactiva (PCR). Se dosó cortisol por electroquimioluminscencia, PCR por inmunoturbidimetría e IL1-beta por ELISA en sueros de pacientes sépticos (S, n=40) y no sépticos (NS, n=21). El cortisol fue significativamente mayor al valor de corte (VC), establecido mediante curva ROC, en el 63% de pacientes S, y sólo en el 14% de NS (OR: 10,0; IC: 2,5 - 39,7; p<0,05). La PCR estuvo elevada en el 55% de S, y en el 43% de NS (p>0,05). En algunos pacientes S se evidenciaron niveles muy aumentados de IL1-beta en el día de admisión. La elevación conjunta de PCR y cortisol fue del 40% en S y del 5% en NS, mientras que el aumento de los tres parámetros sólo se vio en S (8%). En conclusión, en el grupo de pacientes estudiado la sepsis actuó como activador del eje HHS, evidenciado por el incremento en el cortisol.

Stress has a high prevalence in the world; one of its causes is sepsis. During this syndrome, cytokines are released, which activate the hypothalamic - pituitary - adrenal (HPA) axis. This raises cortisol levels and acute phase proteins. The goal of this work was to analize the effects of sepsis on the HPA axis, through cortisol measurements, and to associate it with interleukin 1 beta (IL1-beta) and C reactive protein (CRP). Cortisol was measured by electrochemoluminiscence, CRP by immunoturbidimetric method and IL1-beta by ELISA in sera of septic (S, n=40) and non septic (NS, n=21) patients. Cortisol was significantly higher than its cut-off (CO), established by ROC curves, in 63% of S patients, and only in 14% of NS (OR: 10,0; CI: 2.5 - 39.7; p<0.05). CRP was elevated in 55% of S, and in 43% of NS (p>0.05). In some S patients, very high levels of IL1-beta were observed on the day of admission. The joint elevation of CRP and cortisol was of 40% in S and 5% in NS, while rises in all parameters were only seen in S (8%). It can be concluded that in the group of patients studied sepsis acted as an activator of the HPA axis, as evidenced by the elevated cortisol levels.

Distribución deppolimorfismos genéticos de inteleuquina-1 en individuos de la región centroccidental de Venezuela / Distribution of Interleukin-1 Genetic Polymorphisms in Central-Western Region Individuals of Venezuela

Las citoquinas pertenecientes a familia de la interleuquina-1 (IL-1) están codificadas por tres genes diferentes: IL-1A, IL-1B, e IL-1RN, los cuales codifican para IL-1 α, IL-1β, y el antagonista endógeno del receptor de IL-1 (IL-1ra), respectivamente. Las IL-1α e IL-1β actúan como citoquinas pro-inflamatorias, mientras que la IL-1ra se comporta como anti-inflamatoria. Han sido reportados varios polimorfismos bialélicos en los genes de IL-1B, incluyendo IL-1B-511(C/T) e IL-1B+3954(C/T), mientras que IL-1RN presenta en el intrón 2 un polimorfismo VNTR penta-alélico. Los polimorfismos funcionalmente relevantes de estos genes han sido correlacionados con un amplio conjunto de condiciones autoinmunes e inflamatorias crónicas, así como con cáncer. Con el fin de determinar la distribución de estos polimorfismos en la región centroccidental de Venezuela, se estudiaron 100 individuos no relacionados aparentemente sanos. Se extrajo ADN genómico a partir de sangre periférica, y se procedió a la tipificación de los polimorfismos IL-1B-511 e IL-1B+3954 por PCR-RFLP y VNTR de IL-1RN por PCR. Se determinaron las frecuencias alélicas y genotípicas con el programa Arlequín ver. 2.000. Se observó un predominio del alelo T (52%) y del alelo C (82%) en IL-1B-511 y IL-1B+3954, respectivamente. Mientras que para IL-1RN los genotipos más frecuente fueron el 1/1 (47%) y 1/2 (41%). Se compararon los resultados con las frecuencias poblacionales encontradas en otros países, destacándose diferencias significativas con poblaciones de diferente origen étnico. Los resultados podrían proporcionar una referencia valiosa para estudios futuros de asociación con cáncer y enfermedades inflamatorias en Venezuela.

The cytokines belonging to the family of interleukin-1 (IL-1) are encoded by three different genes: IL-1A, IL-1B, and IL-1RN, which encode for IL-1α, IL-1β and the endogenous receptor antagonist for IL-1 (IL-1Ra), respectively. IL-1α and IL-1β operate as pro-inflammatory cytokines, while the IL-1Ra as anti-inflammatory. It has been reported several biallelic polymorphisms in the genes of IL-1B, including IL-1B-511(C/T) and IL-1B+3954(C/T), while IL-1RN presents in intron 2 a penta-allelic VNTR polymorphism. The functionally relevant polymorphisms of these genes have been correlated with a wide range of chronic inflammatory and autoimmune conditions, as well as cancer. In order to determine the distribution of these polymorphisms in the Central-Western region of Venezuela, 100 unrelated apparently healthy individuals were studied. DNA was extracted from peripheral blood, and proceded to the characterization of polymorphisms IL-1B-511 and IL-1B +3954 by PCR-RFLP and VNTR IL-1RN by PCR. Allelic and genotypic frequencies were determined awith the program Arlequin v. 2.0. There was a predominance of T allele (52%) and the C allele (82%) for IL-1B-511 and IL-1B +3954, respectively. While for IL-1RN the more frequent genotypes were 1/1 (47%) and 1/2 (41%). We compare the results with the population frequencies found in other countries, highlighting differences with significant populations of different ethnic origin. These results could provide a valuable reference for future studies of association with cancer and inflammatory diseases in Venezuela.

La interleuquina 6 está involucrada en la inmunopatogénesis de la queratoconjuntivitis por adenovirus / Interleukin 6 is a cytokine involved in theimmunopathogenesis of adenoviral keratoconjunctivitis

Los receptores tipo toll (RTT) desempeñan un papel importante en la respuesta inmune innata en las infecciones oculares, particularmente las producidas por adenovirus (Ad). Los objetivos de este estudio fueron determinar si la infección adenoviral induce citocinas proinflamatorias en células epiteliales corneales (CEC) humanas y evaluar la contribución de los RTT al microambiente pro inflamatorio por las células epiteliales limbales (CEL) humanas. Métodos: Las CEC fueron aisladas de córneas humanas sanas y cultivadas en medio epitelial hormonal suplementado hasta su confluencia. Las CEL fueron obtenidas a partir de rodetes limbales humanos y cultivadas en medio KSFM hasta su confluencia. Posteriormente, las CEC fueron infectadas con Ad5 y cultivadas en diferentes tiempos (24 h, 48 h, 72 h). Las CEL fueron estimuladas con agonistas de RTT por 24 h. Los sobrenadantes de cultivo fueron recuperados y analizados por ELISA para determinar las concentraciones de interleucina (IL) 1b, IL-6, factor de necorsis tumoral alfa (FNT-α) e interferón alfa (IFN-α). Resultados: La infección de CEC por Ad5 indujo la producción de IL-6 desde las 24 h. No se detectó IL-1b, FNT-α o IFN-α en los sobrenadantes de cultivo de las células infectadas en ningún tiempo de cultivo. La estimulación por agonistas de RTT en CEL indujo la producción de IL-6 a través de RTT8> RTT4 = RTT2. Conclusiones: La infección por Ad5 indujo la producción de IL-6 por CEC. El RTT8 podría estar implicado con la producción de esta citocina en CEL.

Toll-like receptors (TLRs) play an important role in theinnate immune response to ocular infections particularlyby adenovirus (Ad). The objectives of this study were todetermine whether adenoviral infection inducesproinflammatory cytokines by human corneal epithelialcells (CEC) and to evaluate TLR contribution to the proinflammatorymicroenvironment by human limbalepithelial cells (LEC). Methods: CEC were isolated fromhuman healthy corneas and grown in supplementedhormonal epithelial medium until confluence. LEC wereobtained from human limbal rims, and cultured in KSFMmedium until confluence. Then CEC were infected withAd5 and cultured at different times (24 h, 48 h, 72 h).LEC were stimulated with TLRs-agonist for 24 h. Culturessupernatants were recovered and analyzed by ELISA todetermine IL-1b, IL-6, TNF-α and IFN-α concentrations.Results: Ad5 infection of CEC induced the production ofIL-6 since 24 h. Nor IL-1b, TNF-α, or IFN-α were detectedin the culture supernatants of infected cells in any timeof culture. TLRs-agonist stimulation of LEC induced IL-6production through TLR8 > TLR4 = TLR2. Conclusions:Ad5 infection induced IL-6 production by CEC. TLR8 couldbe implicated in the production of this cytokine in LEC.

Redução dos níveis de IL-18 no fluido gengival após tratamento periodontal não-cirúrgico / Reduction of IL-18 levels in the crevicular gingival fluid after non surgical periodontal treatment

O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do tratamento não-cirúrgico sobre os níveis da IL-18 em sítios inflamados de pacientes com doença periodontal. Foram avaliados 14 pacientes com doença periodontal, sendo 9 pacientes com periodontite crônica generalizada (média 48,8 ± 7,4 anos) e 5 pacientes com gengivite (43,6 ± 11,8 anos). Os sítios coletados foram divididos em: sítios com gengivite (GP) e sítios com periodontite (PP) em pacientes com periodontite, e sítios com gengivite em pacientes com gengivite apenas (GG). Os pacientes foram avaliados no dia 0, receberam tratamento periodontal não-cirúrgico, e foram novamente avaliados 30 dias depois. Os parâmetros clínicos utilizados no dia 0 e dia 30 foram: Índice de Placa (IP), Índice gengival (IG), Índice de placa visível (IPV), sangramento gengival a sondagem (SGS), profundidade de bolsa a sondagem (PBS) e nível de inserção (NI). Foram realizadas coletas de fluido gengival em 5 sítios GP, 5 sítios PP e em 5 sítios GG por paciente no dia 0 e dia 30. Nos pacientes com periodontite, o IPV reduziu significantemente de 33,7% para 10,7%, e o número de sitios com PBS >4 mm reduziu significantemente de 81,7% para 53,4%. Quando todos os sítios (GG, GP, PP) foram analisados juntos, houve uma redução significante para os níveis de IL-18, IP, IG e PBS no dia 30. Sendo assim, podemos concluir que houve uma redução significante dos níveis de IL-18 nos sítios inflamados de pacientes com doença periodontal após a terapia periodontal não-cirúrgica, acompanhado por uma melhora significante nos parâmetros clínicos periodontais.

Our aim was to evaluate the effect of non surgical periodontal treatment in the gingival crevicular fluid (GCF) levels of IL-18 in inflamed sites from patients with periodontal disease. Fourteen patients with periodontal disease, 9 patient with chronic periodontitis (mean age 48,8 ± 7,4 years) and 5 patients with gingivitis (mean age: 43,6 ± 11,8), were analyzed in this study. The sampled sites were divided in: gingivitis sites from periodontitis patients (GP), periodontitis sites from periodontitis patients (PP), and gingivitis sites from patients having gingivitis alone (GG). The patients were evaluated at baseline and 30 days after receiving non surgical periodontal treatment. The clinical parameters used was: Plaque Index (PI), gingival lndex (GI), visible plaque Index (VPI), bleeding on probing (BOP), pocket depth (PD) an attachment loss (AL). GCF was collected from 5 GP and 5 PP sites from each Periodontitis patients, and from 5 GG sites from gingivitis patients. In periodontitis patients, VPI reduced significantly from 33,7% to 10,7%, and the number of sites with PBS >4 mm reduced significantly from 817% to 53,4%. When all sites (GG, GP, PP) were analyzed together, there was a significant reduction in the levels of IL-18, and in the percentage of VPI, GI and PBS. There fore, we concluded thata significant reduction of IL-18 levels can occur in inflamed sites from patients with periodontal disease. This reductionis followed by a significant improvement in the periodontal clinical parameters.

Nuevas terapias inmunomoduladoras para la hepatitis C crónica / Novel therapies for chronic hepatitis C infection

Recent clinical trials have shown that combination therapy with pegylated interferon and ribavirin can achieve a sustained virological response in the majority of patients with chronic hepatitis C who qualify for treatment. However, because many patients are unable to be treated (or choose not to due to side effects), there remains a pressing need for improving efficacy and reducing adverse effects. Newer drugs emerging from the laboratory offer hopes of more rational drug targeting and there are several promising pharmaceuticals in the advanced stages of development. In this article we review recent developments in novel immunomodulatory therapies for chronic hepatitis C, including interleukins, thymosin, interferon gamma, oralinterferon-like molecules, IMPDH inhibitors, tumor necrosis factor antagonists, ribavirin analogues, caspase inhibitors and therapeutic vaccines. Although some of these compounds have failed to show benefit, many are still in the early stages of development and therefore hold out promise as potentially effective new therapies

Los ensayos clínicos recientes mostraron que el tratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina puede lograr una respuesta viral sostenida en la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica que califiquen para dicha terapia. Sin embargo, debido a que muchos pacientes no pueden ser tratados (o escogen no serlo en virtud de los efectos colaterales), se hace muy necesario mejorar la eficacia y disminuir los efectos adversos de los fármacos empleados. Los nuevos fármacos recién diseñados ofrecen la ventaja de ser más selectivos y existen varias moléculas prometedoras en fases avanzadas de investigación. En este artículo se revisarán los descubrimientos más recientes que hacen al tratamiento inmunomodulador para la hepatitis C crónica, incluidas las interleuquinas, timosina, interferón gamma, moléculas semejantes al interferón, inhibidores de la inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, antagonistas del factor de necrosis tumoral, análogos de la ribavirina, inhibidores de la caspasa y las vacunas terapéuticas. Si bien algunos de estos compuestos no probaron ser eficaces, muchos se encuentran en las fases preliminares de investigación y se los considera agentes terapéuticos potencialmente efectivos.