Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A: relato de caso / Multiple endocrine neoplasia type 2A: a case report / Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A: reporte de caso

As neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) são síndromes genéticas autossômicas dominantes implicadas no desenvolvimento de neoplasias benignas ou malignas, envolvendo ao menos duas glândulas endócrinas. Entre seus subtipos, está a NEM2A, que consiste em carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma e hiperparatireoidismo. Este texto apresente o relato de caso de um paciente de 40 anos, previamente hígido, que passou a apresentar episódios de cefaleia associada a sudorese profusa, vômitos e taquicardia. Evoluiu com distensão abdominal intensa após alimentação por via oral, perda ponderal, desnutrição, astenia, obstipação, humor deprimido e picos pressóricos. Exames laboratoriais evidenciaram alterações dos hormônios tireoidianos, PTH e hormônios da adrenal. Foi levantada a suspeita clínica de NEM2A, posteriormente corroborada pelos diagnósticos anatomopatológicos de feocromocitoma e CMT, associados à presença de hiperparatireoidismo. Foi possível concluir que, a despeito de sua baixa prevalência na população geral, a NEM é uma síndrome clínica de grande relevância, tendo em vista os impactos para os pacientes e famílias acometidas. Dessa forma, é necessário que os profissionais de saúde tenham conhecimento acerca da síndrome e que o Sistema Único de Saúde (SUS) esteja apto a assistir aos pacientes portadores de NEM, possibilitando diagnóstico precoce e tratamento adequado.

Multiple endocrine neoplasias (MEN) are dominant autosomal genetic syndromes involved in the development of benign or malignant tumors in at least two endocrine glands. MEN2A is one of its subtypes, which consists of medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma, and hyperparathyroidism. This study reports the case of a healthy 40-year-old male patient presenting with episodes of headache associated with profuse sweating, vomiting, and tachycardia. The patient evolved with severe abdominal distension after oral feeding, weight loss, malnutrition, asthenia, constipation, depressed mood, and pressure peaks. Laboratory tests showed abnormalities in thyroid, parathyroid (PTH), and adrenal hormones ­ thus raising the hypothesis of MEN2A, which was later corroborated by the histological diagnosis of pheochromocytoma and MTC, associated with hyperparathyroidism. The results indicate that, despite its low prevalence in the general population, MEN has a great impact on affected patients and families, thus being a relevant clinical syndrome. For enabling early diagnosis and adequate treatment, health professionals must be familiarized with such a condition, and the Brazilian Unified Health System (SUS) must be able to assist affected patients.

Las neoplasias endocrinas múltiples (NEM) son síndromes genéticos autosómicos dominantes involucrados en el desarrollo de neoplasias benignas o malignas, que afectan al menos dos glándulas endocrinas. Entre sus subtipos se encuentra NEM2A, que consiste en carcinoma medular de tiroides (CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Este es un reporte de caso de un paciente de 40 años de edad, previamente sano, que comenzó a presentar episodios de cefalea asociada a sudoración profusa, vómitos y taquicardia. Evolucionó con distensión abdominal severa después de alimentarse, pérdida de peso, desnutrición, astenia, estreñimiento, estado de ánimo deprimido y picos de presión. Las pruebas de laboratorio mostraron alteraciones en las hormonas tiroideas, PTH y hormonas suprarrenales. Se planteó la hipótesis de MEN2A, posteriormente corroborada por el diagnóstico anatomopatológico de feocromocitoma y CMT, asociado a hiperparatiroidismo. Se pudo concluir que, a pesar de su baja prevalencia en la población general, el NEM es un síndrome clínico de gran relevancia, dado el impacto que tiene en los pacientes y familiares afectados. Por tanto, es necesario que los profesionales sanitarios tengan conocimiento sobre el síndrome y que el Sistema Único de Salud (SUS) sea capaz de asistir a los pacientes con NEM, posibilitándoles diagnóstico precoz y tratamiento adecuado.

Solitary circumscribed neuroma of the conjunctiva: Differential diagnosis from neurofibroma is a must? / Neuroma circunscrito solitário da conjuntiva: diagnóstico diferencial de neurofibroma obrigatório?

ABSTRACT A 42-year-old male presented with a 4-week history of a mass in the right inferior palpebral conjunctiva close to the punctum. An excisional biopsy of the lesion and histopathological examination revealed that the mass was composed of Schwann cells with thin conical nuclei, fine chromatin, and unnoticeable nucleoli. Immunohistochemically, the spindle cells were diffusely and strongly positive for S100 protein. Neurofilament immunostaining was also positive, which highlighted axons. In light of these findings, the tumor was diagnosed as solitary circumscribed neuroma. A comprehensive evaluation for multiple endocrine neoplasia type 2b was performed. However, no multiple endocrine neoplasia type 2b stigmata and no family history were detected. The diagnosis was therefore finalized as solitary circumscribed neuroma, which is considered as a rare condition. The differential diagnosis is based on the histopathological examination and immunohistochemical evaluation. As the tumor can be related with multiple endocrine neoplasia type 2b, it is essential to systematically investigate for multiple endocrine neoplasia type 2b in such cases.

RESUMO Um homem de 42 anos apresentou uma massa na conjuntiva palpebral inferior direita, próxima ao punctum, com evolução de 4 semanas. Uma biópsia excisional da lesão e o subsequente exame anatomopatológico revelaram que a massa era composta de células de Schwann com núcleos cônicos, croma­tina fina e nucléolos não visíveis. Ao exame imuno-histoquímico, as células fusiformes mostraram-se difusa e fortemente positivas para a proteína S100. A imunocoloração também foi positiva para neurofilamentos e evidenciou os axônios. Considerando esses achados, o tumor foi diagnosticado como um neuroma circunscrito solitário. Procedeu-se uma investigação completa para neoplasia endócrina múltipla tipo 2b, entretanto, estigmas característicos e história familiar não foram detectados. Assim, o diagnóstico foi firmado como neuroma circunscrito solitário, condição rara cujo diagnóstico diferencial baseia-se no exame anatomopatológico e na avaliação imuno-histoquímica. Já que esse tumor pode estar relacionado à neoplasia endócrina múltipla tipo 2b, torna-se essencial, nesses casos, a investigação da neoplasia de forma sistemática.

From 'Me' to 'Us': solidarity and biocitizenship in the Brazilian cancer precision medicine innovation system / De 'Mim' para 'Nós': solidariedade e biocidadania no sistema brasileiro de inovação em medicina de precisão para o câncer

ABSTRACT As biotechnology innovations move from the bench to the bedside and, recently, also to the Internet, a myriad of emanating challenges and potentials may rise under distinct sociocultural and political economic contexts. Using a grounded-theory-inspired case study focused on the Brazilian research consortium for Medullary Endocrine Neoplasia type 2 (BrasMEN) - an inherited syndrome where genetic tests define cost-effective interventions - we outline facilitators and barriers to both development and implementation of a 'public health genomics' strategy under a developing country scenario. The study is based on participant observation at three centres and interviews with all who might hold an interest in MEN2 around Brazil. We discuss how a 'solidarity'-based motivation for individual and collective 'biocitizenship' is driving people's pre-emptive actions for accessing and making personalised healthcare available at Brazil's Unified Health System (SUS) via the 'co-production' of science, technology and the culture for precision medicine - termed Brazil's 'hidden' biomedical innovation system. Given the establishment of BrasMEN as 'solidarity networks' - promoting and supporting the cancer precision medicine's rationale - our data illustrates how a series of new bioethical challenges raise from such engagement with familial cancer genomics under Brazil's developing country scenario and how this social/soft technology constitute a solution for Euro/North American societies.

RESUMO Ao passo em que as inovações biotecnológicas migram da bancada para o leito e, mais recentemente, também para a Internet, uma miríade de desafios e potenciais pode surgir em contextos socioculturais e político-econômicos distintos. Usando um estudo de caso inspirado na teoria embasada em dados focado no consórcio de pesquisa brasileiro sobre a Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo 2 (BrasMEN) - uma síndrome rara em que testes genéticos definem intervenções custo-efetivas - ressaltamos facilitadores e barreiras para ambos desenvolvimento e implementação de uma estratégia de genômica em saúde pública no cenário de um país em desenvolvimento. O estudo foi baseado em observação participante em três centros e entrevistas com todos que podem ter um interesse sobre a MEN2 no Brasil. Discutimos como uma motivação baseada em 'solidariedade' para uma 'biocidadania' individual e coletiva está impulsionando ações preventivas nas pessoas para acessar e fazer com que cuidados em saúde personalizados sejam disponibilizados no Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil via a 'coprodução' de ciência, tecnologia e a cultura para medicina de precisão - denominado sistema de inovação biomédico brasileiro 'escondido'. Dado o estabelecimento do BrasMEN como 'redes de solidariedade' - promovendo e apoiando a abordagem da medicina de precisão em câncer - nossos dados ilustram como uma série de novos desafios bioéticos surgem desse engajamento com a genômica do câncer familiar no cenário de país em desenvolvimento brasileiro e como esta tecnologia social/leve constitui uma solução para sociedades europeias e norte-americanas.

Complexo de Carney esporádico com tumor testicular e mixoma atrial: relato de caso / Sporadic Carney complex with testicular tumor and atrial myxoma: case report

O complexo de Carney é uma rara forma de neoplasia endócrina múltipla familial autossômica dominante. Está associado à alteração de pigmentação cutânea e mucosa, doença nodular adrenal pigmentosa primária, mixomas cardíacos e cutâneos, adenomas hipofisários funcionantes, neoplasia testicular, adenoma ou carcinoma de tireoide, além de cistos ovarianos. Aproximadamente 70% dos indivíduos diagnosticados com complexo de Carney têm pais afetados, e 30% apresentam forma esporádica. O objetivo deste estudo foi relatar um caso de complexo de Carney esporádico por mixoma cardíaco e tumor testicular. Ressalta-se a importância do caso por sua raridade e sua forma curiosa de apresentação. Homem, 33 anos, manifestou dois quadros de acidentes vasculares cerebrais em 4 meses. Na investigação apresentou pressão arterial elevada com sopro sistólico discreto e fraqueza muscular (força grau 4 em membro superior direito e grau 3 em membro inferior direito). História mórbida de tumor testicular de células de Sertoli há 7 anos com orquiectomia bilateral. História familiar sem particularidades. Na investigação, evidenciaram-se sobrecarga atrial esquerda ao eletrocardiograma e massa tumoral pedunculada compatível com mixoma atrial esquerdo ao ecocardiograma transesofágico. Foi configurada síndrome de Carney pela presença de dois critérios maiores, e o paciente foi submetido à atriotomia esquerda, com ressecção da massa tumoral e confirmação anatomopatológica. A curiosa apresentação do caso recorda que, diante de um caso de acidente vascular cerebral em paciente jovem, a suspeita clínica seja direcionada a causas mais raras. O complexo de Carney esporádico é raro, dificultando ainda mais a elucidação.

Carney complex is a rare form of autosomal dominant multiple endocrine neoplasia familial. Changing skin pigmentation and mucos, primary pigmented nodular adrenal disease, cardiac and cutaneous myxomas, functioning pituitary adenomas, testicular cancer, thyroid adenoma or carcinoma is associated, and ovarian cysts. Approximately 70% of individuals diagnosed with Carney complex have affected parents and 30% have sporadically. The aim of this study was to report a case of sporadic Carney complex due to cardiac myxoma and testicular tumor. We emphasized the importance of the case for its rarity and curious form of presentation. Man, 33, showed two episodes of strokes in 4 months. In research presented high blood pressure with mild systolic murmur and muscle weakness (grade 4 strengthin the right arm and grade 3 in the right lower limb). Morbid history of testicular Sertoli cell tumor 7 years ago with bilateral orchiectomy. No special family history. On investigation, left atrial enlargement and was evident on the electrocardiogram, and transesophageal echocardiogram revealed the presence of pedunculated tumor mass setting a left atrial myxoma. Carney's syndrome was characterized by the existence of two major criteria and patient underwent left atriotomy with resection of the tumor mass and anatomic-pathologic confirmation. The curious case presentation reminded us that before a case of stroke in a young patient should direct the clinical suspicion for rarer causes. The Carney complex sporadic is rare, yet difficult to elucidate.

Avaliação de depressão, ansiedade, qualidade de vida e bem-estar psicológico em pacientes com diagnóstico de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 / Depression assessment, anxiety, quality of life and well-being psychological in patients diagnosed with cancer multiple endocrine type 2

Introdução: A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) é uma doença hereditária autossômica dominante causada por mutação germinativa RET, que cursa com carcinoma medular de tireóide (CMT), feocromocitoma (Feo) e hiperparatireoidismo. O CMT é uma neoplasia maligna, que se desenvolve já na 1ª década de vida, pouco responsiva a quimioterapia/radioterapia. Assim, tireoidectomia profilática é indicada antes dos 5 ou dos 10 anos, dependendo do códon mutado, para assegurar a cura. O CMT é um tumor de crescimento lento e os pacientes convivem com o diagnóstico de câncer por décadas. Além disto, podem desenvolver Feo, predispondo os ao risco de óbito por infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular em idade jovem. Somam-se situações de stress como risco de transmissão aos descendentes, expectativa de resultados de exames periódicos e risco de múltiplas cirurgias. Há poucos trabalhos enfocando os aspectos psíquicos em MEN2. O doente oncológico pode desenvolver sintomas psicológicos de: ansiedade, depressão, angústia, medo de recorrência da doença, perturbações psicossomáticas, stress decorrente das cirurgias e auto-conceito negativo. Objetivos: avaliar a sintomatologia ansiosa e depressiva, a qualidade de vida, o ajustamento psicológico, a presença de culpa auto-referida pela transmissão da doença aos filhos, o conhecimento da doença e a adesão ao tratamento. Casuística: Avaliação de 43 pacientes pertencentes a 12 famílias com diagnóstico clínico e gênico de MEN2. Metodologia: Avaliação psicológica por Entrevista semidirigida, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life, Escala de Ajustamento Mental para Câncer e Estrutura Fatorial. A análise dos dados foi realizada de modo quantitativo e qualitativo. Resultados: Todos os 43 pacientes com MEN2 apresentavam CMT (100%) e 19 deles tinham diagnóstico prévio ou atual de Feo (44%; 19/43). Dos 43 pacientes, 16 (37%) tratados por CMT...

Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) is autosomal-dominant hereditary cancer syndrome caused by germline RET mutation with high susceptibility to develop tumors as medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (Pheo), and hyperparathyroidism. The CMT is a malignancy that develops already in the 1st decade of life, poorly responsive to chemotherapy / radiotherapy. Thus, prophylactic thyroidectomy is indicated before 5 or 10 years, depending on the mutated codon to ensure healing. The CMT is a slow-growing tumor and the patients live with the diagnosis of cancer for decades. In addition, they can develop Pheo, predisposing them to risk of death from myocardial infarction or stroke at a young age. Add to stress conditions such as risk of transmission to offspring, expectative for results of periodic examinations and risk of multiple surgeries. It is known that cancer patients can develop psychological symptoms of anxiety, depression, distress, fear of recurrence, stress for surgery and negative self-concept. However, studies focusing on the psychological aspects in MEN2 are strict and mainly related with the time of RET genetic testing and genetic counselling. Objectives: To assess anxious and depressive symptoms, quality of life, psychological adjustment, presence of guilt by self-reported disease transmission to children, knowledge of disease and treatment adherence. Methods: Evaluation of 43 patients from 12 families with clinical and genetic diagnosis of MEN2. Methodology: Psychological assessment by semi-directed interview, Scale Hospital Anxiety and Depression (HAD), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Scale, Mental Adjustment to Cancer and Factor Structure. Data analysis was performed quantitatively and qualitatively. Results: All 43 patients had CMT MEN2 (100%) and 19 had previous or current diagnosis of pheochromocytoma (44%, 19/43). Of the 43 patients, 16 (37%) treated by...

Análise do gene CDKN1B/p27kip1 em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 / CDKN1B/p27kip1 gene analysis in patients with multiple endolcrine neopasia type 2 (MEN2)

INTRODUÇÃO: Na Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2), o desenvolvimento do Carcinoma Medular de Tireoide (CMT), Feocromocitoma (FEO) e Hiperparatireoidismo primário (HPT) está associado à mutações germinativas ativadoras no proto-oncogene RET. Casos de CMT esporádico podem apresentar mutações somáticas no RET (~40%). A variabilidade fenotípica observada em casos de CMT e FEO familiais associados à NEM2 indica o envolvimento de eventos genéticos adicionais que seriam responsáveis pelas diferenças clínicas observadas nos indivíduos afetados (idade de desenvolvimento, progressão e agressividade do tumor). Outras alterações genéticas no RET como duplas mutações, SNPs e haplótipos específicos podem influenciar na susceptibilidade, agressividade e modulação do fenótipo NEM2. Entretanto, os estudos de outros genes envolvidos no processo da tumorigênese NEM2 ainda estão em andamento. Recentemente foi mostrado que RET ativado controla a expressão de proteínas inibidoras do ciclo celular (p18 e p27). Mutações germinativas no gene p27 foram recentemente associadas à susceptibilidade de tumores neuroendócrinos e estão associadas à síndrome NEM4 (Neoplasia endócrina múltipla tipo 4). Mutações somáticas, inativadoras de p27, são raramente encontradas em vários tipos de tumores. Entretanto, diversos estudos documentaram que a redução na expressão e a sublocalização citoplamática de p27 são controladas por alterações pós-transducionais e/ou epigenéticas. OBJETIVOS: o estudo teve como objetivos avaliar a participação de genes, recentemente associados ao RET ativado, em tumores de pacientes com NEM2 e também verificar se polimorfismos no gene p27 estariam atuando como moduladores de fenótipo em uma grande família com NEM2. CASUÍTICA: foram analisadas 66 amostras tumorais advindas de 36 pacientes com diagnóstico clínico e genético de NEM2 e 28 indivíduos pertencentes a uma grande família com NEM2A-CMTF e mutação C620R no gene RET. MÉTODOS:...

INTRODUCTION: In Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2) the development of medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (PHEO) and primary hyperparathyroidism (HPT) are associated with activating germline mutations in RET proto-oncogene. Cases of sporadic MTC may have somatic RET mutations (~ 40%). The phenotypic variability observed in cases with familial MTC/MEN2 and PHEO/MEN2 indicates the probable involvement of additional genetic events that could be responsible for the clinical differences observed in the affected individuals (age development, progression and aggressiveness of the tumor). Other genetic alterations such as RET double mutations, SNPs and specific haplotypes may influence susceptibility, aggressiveness and MEN2 phenotype modulation. However, studies of other genes involved in the tumorigenesis of MEN2 are still in progress. Recently, it was shown that the activated RET controls the expression of cell cycle inhibitory proteins (p18 and p27). Germline mutations in the p27 gene have recently been associated with the susceptibility to neuroendocrine tumors and are associated with the MEN4 syndrome (Multiple endocrine neoplasia type 4). Somatic inactivating mutations p27 are rarely found in many types of tumors. However, several studies have documented that reduced expression and subcellular location of p27 is controlled by post-transductional changes and/or epigenetic factors. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the role of genes recently associated with RET activated in tumors from MEN2 patients and also check whether polymorphisms in the p27 gene would be acting as modulators of phenotype in a large MEN2 family. PATIENTS: We analyzed 66 tumor samples from 36 patients with clinical and genetic diagnosis of MEN2 and from 28 individuals belonging to a large family with FMTC/MEN2A and RET C620R mutation. METHODS: The analyses of somatic p27, p15, p18 and RET...

Carcinoma medular da tireoide: Evolução com evidências clínicas da doença e tentativa de determinação de seus preditores / Medullary thyroid carcinoma: Evolution with macroscopic evidence of the disease and attempt to determine its predictors

Introdução: Pacientes não curados após o tratamento docarcinoma medular da tireoide podem evoluir com doençasomente bioquímica (títulos séricos elevados de calcitonina)ou com evidências anatômicas do tumor. Maior possibilidadede óbito pela doença está entre aqueles com tais evidênciasanatômicas. Objetivo: Tentou-se identificar variáveis clínicas eanatomopatológicas que pudessem predizer o tipo de evolução dopaciente não curado. Método: Foram estudados trinta pacientesque evoluíram com doença ativa após tratamento cirúrgicopara carcinoma medular da tireoide. Doze evoluíram comevidências anatômicas e, 18, somente com doença bioquímica(88,5 meses de seguimento médio). Estudo retrospectivo porrevisão de prontuários médicos. Significância estatística sep < 0,05. Resultados: Nenhuma variável estudada (idade, sexo,exame físico inicial, sintomas sistêmicos, extensão e diâmetrotumorais, estágio TNM, metástases linfonodais, forma clínica,calcitonina sérica e persistência ou recidiva) foi correlacionadacom significância estatística à forma de evolução clínica, inclusivevariável (metástase linfonodal) associada ao prognóstico emestudo multivariado prévio. Conclusão: Estudos complementaresdeverão amparar a observação inicial.

Supernumerary parathyroid glands in hyperparathyroidism associated with multiple endocrine neoplasia type 1 / Paratireoides supranumerárias em hiperparatireoidismo primário associado a neoplasia endócrina múltipla tipo 1

OBJECTIVE: To evaluate frequency, anatomic presentation, and quantities of supernumerary parathyroids glands in patients with primary hyperparathyroidism (HPT1) associated with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), as well as the importance of thymectomy, and the benefits of localizing examinations for those glands. METHODS: Forty-one patients with hyperparathyroidism associated with MEN1 who underwent parathyroidectomy between 1997 and 2007 were retrospectively studied. The location and number of supernumerary parathyroids were reviewed, as well as whether cervical ultrasound and parathyroid SESTAMIBI scan (MIBI) were useful diagnostic tools. RESULTS: In five patients (12.2%) a supernumerary gland was identified. In three of these cases (40%), the glands were near the thyroid gland and were found during the procedure. None of the imaging examinations were able to detect supernumerary parathyroids. In one case, only the pathologic examination could find a microscopic fifth gland in the thymus. In the last case, the supernumerary gland was resected through a sternotomy after a recurrence of hyperparathyroidism, ten years after the initial four-gland parathyroidectomy without thymectomy. MIBI was capable of detecting this gland, but only in the recurrent setting. Cervical ultrasound did not detect any supernumerary glands. CONCLUSION: The frequency of supernumerary parathyroid gland in the HPT1/MEN1 patients studied (12.2%) was significant. Surgeons should be aware of the need to search for supernumerary glands during neck exploration, besides the thymus. Imaging examinations were not useful in the pre-surgical location of these glands, and one case presented a recurrence of hyperparathyroidism.

OBJETIVO: Avaliação da frequência, da localização anatômica e do número de paratireoides extranumerárias em pacientes com hiperparatireoidismo primário (HPT1) associado a neoplasia endócrina múltipla tipo 1(NEM1), além da avaliação da importância da timectomia e da utilidade dos exames radiológicos para localização destes. MÉTODOS: Foram avaliados de forma retrospectiva 41 pacientes portadores de NEM1 com HPT1 submetidos a paratireoidectomia entre 1997 e 2007. O número de glândulas supranumerárias encontradas e a sua localização foram revisados, assim como a utilidade do ultrassom cervical e do SESTAMIBI (MIBI) de paratireoide como ferramentas diagnósticas. RESULTADOS: Em cinco pacientes (12,2%) foram identificadas glândulas supranumerárias. Em três destes (40%), as glândulas estavam próximas à glândula tireoide e foram encontradas durante a exploração cirúrgica. Os exames de imagem não foram úteis para a localização destas glândulas. Em um caso, apenas o exame anatomopatológico foi capaz de encontrar uma glândula extranumerária microscópica localizada no timo. No último caso, uma quinta glândula foi ressecada por meio de esternotomia após a recidiva do hiperparatireoidismo, cerca de 10 anos após a paratireoidectomia realizada sem timectomia na ocasião. Neste caso o MIBI detectou esta paratireoide apenas após a recidiva da doença. Em nenhum dos casos o ultrassom cervical foi capaz de detectar glândulas extranumerárias. CONCLUSÃO: A frequência de paratireoides supranumerárias em nossa casuística foi significativa (12,2%). Durante a exploração cervical, o cirurgião deve estar atento para localizar glândulas extranumerárias além do timo. Exames de imagem não foram úteis na localização préoperatória dessas glândulas, e em um caso houve recidiva do hiperparatireoidismo.

Mutation analysis in two Chinese families with multiple endocrine neoplasia type 1 / Análise de mutações em duas famílias chinesas com neoplasia endócrina múltipla tipo 1

OBJECTIVE: This study aimed at identifing mutations in two Chinese genealogies with MEN1. SUBJECTS AND METHODS: Three members of two Chinese families with MEN1 were enrolled in this study, and all of the coding regions and adjacent sequences of the MEN1 gene were amplified and sequenced. RESULTS: A recurrent mutation of heterozygous change T>A at IVS 4+1 was found in family I, and a novel insGAGGTGG mutation (c.703-709dup7bp) resulted in a frameshift (p.A237Gfsx13) in family II. CONCLUSION: We are able to add a new mutation of MEN1 gene in Chinese patients with MEN1 that will be useful for the diagnosis and treatment of the disease.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi identificar as mutações em duas famílias chinesas com NEM1. SUJEITOS E MÉTODOS: Três membros das duas famílias chinesas foram estudados. Em todos eles, as regiões codificadoras e sequências adjacentes do gene MEN1 foram amplificadas e sequenciadas. RESULTADOS: Uma alteração heterozigota recorrente de T>A em IVS 4+1 foi encontrada na família I, e uma nova mutação insGAGGTGG (c.703-709dup7bp) levou a um frameshift (p.A237Gfsx13) na família II. CONCLUSÃO: Adicionou-se uma nova mutação ao gene MEN1 em pacientes chineses com diagnóstico de NEM1 que vai ser útil no diagnóstico e tratamento da doença.

Leprosy and multiple endocrine neoplasia type I: a case report and review of literature / Hanseníase e neoplasia endócrina múltipla tipo 1: relato de caso e revisão de literatura

Context: Leprosy is an infectious disease in which progress to disease and clinical expressions are influenced by environmental factors and by the genetics of the host. The multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN-1) is an inherited disorder that predisposes to endocrine and non-endocrine tumors. Case report: A case of multi-bacillary leprosy in the 18-year-old female patient with MEN- 1, this association was probably an incidental case of an endemic disease in a susceptible individual with a rare syndrome. The investigation of comorbities, especially neglected or emergency disease, is very importance, because the lack of early diagnosis may result in serious complications as development of disabilities especially when there is a leprosy late diagnosis.

Contexto: A hanseníase é uma doença infecciosa cuja evolução e expressões clínicas são influenciadas por fatores ambientais e pela genética do hospedeiro. A síndrome neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1)é uma desordem hereditária que predispõe a tumores endócrinos e não-endócrinos . Relato de caso: Relata-se um caso de hanseníase multibacilar em paciente de 18 anos de idade com NEM- 1. Esta associação foi, provavelmente, um caso incidental de uma doença endêmica em um indivíduo suscetível com uma síndrome rara. A pesquisa de comorbidades, especialmente entre as doenças negligenciadas ou emergentes é muito importante, porque a falta de diagnóstico precoce pode resultar em complicações graves como o desenvolvimento de deficiências especialmente quando há um diagnóstico de hanseníase tardio.

Timectomia na abordagem cirúrgica do hiperparatireoidismo na neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 / Thymectomy in the surgical approach to hyperparathyroidism in type 1 multiple endocrine neoplasia

Introdução: O hiperparatireoidismo (HPT) é comum na neoplasia endócrina múltipla do tipo I (NEM 1). O tratamento definitivo é cirúrgico. Objetivo: Analisar os resultados da timectomia no tratamento do HPT associado à NEM 1. Método: Estudo retrospectivo de 24 pacientes com NEM 1 submetidos a paratireoidectomia entre 1988 e 2003. Analisaram-se a ocorrência de recidivas e a necessidade de re-operações em pacientes com e sem a timectomia. Resultados: A média etária foi de 37,6 anos, com 12 homens e 12 mulheres. Vinte foram submetidos à primeira cirurgia já com o diagnóstico de NEM1 e quatro pacientes foram operados inicialmente sem esse diagnóstico no pré-operatório (dois em outros Serviços). Nos 20 casos com diagnóstico préoperatório, a calcemia média no pré-operatório que era de 11,5 mg/dL reduziu-se para 8,37 mg/dL nos primeiros dias após a cirurgia e medidas com 6 e 12 meses de pós-operatório; 9,2 e 9,4 mg/dL, respectivamente. Os 13 pacientes com exérese de 4 glândulas: 10 (76,9%) encontravam-se euparatireoideos; 1 paciente (7,7%) apresentou HPT recorrente (retirada de uma glândula intratímica após 10 anos e recidiva do enxerto após 14 anos); e 2 (15,4%) pacientes evoluíram com hipoparatireoidismo. Dos 20 pacientes com diagnóstico pré-operatório, em 17 foi realizada timectomia na primeira cirurgia. Nos 3 pacientes não submetidos a esse procedimento, um apresentou recidiva por glândula intratímica, outro evoluiu com tumor carcinoide tímico e o terceiro está euparatireoideo. Conclusão: O tratamento do HPT na NEM 1 é mais complexo. A realização de timectomia associou-se a melhores resultados no seguimento.

Introduction: Hyperparathyroidism (HPT) is common in type I Multiple Endocrine Neoplasia (MEN 1). Surgery is the definitive treatment. Objective: To analyze the results of thymectomy in the surgical treatment of MEN 1 HPT. Method: Retrospective study of 24 MEN 1 patients submitted to parathyroidectomy between 1988 and 2003. Recurrences and the need of re-operative intervention were evaluated according to the type of operation. Results: Mean age was 37.6 years. Twelve were men. Twenty patients were operated on with the preoperative diagnosis of MEN 1 and four, not (two of them at another facilities). In the 20 cases with preoperative diagnosis, mean preoperative calcemia was 11.5 mg/dL and it dropped to 8.37 mg/dL in the early moment. At six and 12 months means were 9.2 and 9.4 mg/dL, respectively. In 13 patients with four gland excision, 10 (76.9%) were normocalcemic; one patient (7.7%) recurred twice (an intratimic fifth parathyroid after 10 years and autograft recurrence after 14 years); and two (15.4%) presented hypoparathyroidism. Of 20 patients with MEN 1 preoperative diagnosis, thymectomy was performed at the first operation in 17. In the three cases without prophylatic thymectomy, one recurred in a fifht thymic parathyroid, one developed thymic carcinoid and one was normocalcemic. Conclusion: Treatment of HPT in MEN 1 is more complex. Concomitant thymectomy was associated with better results.

Análise do gene AIP na acromegalia familial isolada / Analysis of the AIP gene in familial isolated acromegaly

A acromegalia é doença insidiosa e desfigurante caracterizada por um crescimento desproporcional dos ossos das mãos, pés e do crânio devido à exposição crônica a altos níveis de hormônio de crescimento (GH) e de seu efetor insuline growth factor 1 (IGF-1). Trata-se de uma doença rara, com incidência estimada de 3-4 casos por milhão, com prevalência de aproximadamente 50 casos por milhão de pessoas. A principal causa da acromegalia é a presença de um tumor hipofisário secretor de GH (somatotropinoma). Caso o somatotropinoma ocorra durante a infância ou adolescência, antes do fechamento das epífises dos ossos longos, a criança crescerá longitudinalmente de forma descontrolada, caracterizando a forma clínica gigantismo. Na grande maioria dos casos a acromegalia se apresenta na forma esporádica, entretanto casos familiais da doença podem ocorrer associados à Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 (NEM-1), ao complexo de Carney (CNC) e à acromegalia familial isolada (IFS). Os genes responsáveis pela NEM-1 (MEN1) e CNC (PRKAR1A) foram clonados há mais 10 anos, entretanto etiologia molecular da IFS permaneceu desconhecida até recentemente. Vierimaa et al. (2006) combinaram estudos de ligação por análise de polimorfismos e estudos de expressão gênica e identificaram mutações no gene AIP em famílias com acromegalia não-NEM-1 e não-CNC; além de perda de heterozigose (LOH) nos somatotropinomas dos pacientes com mutação AIP. No presente estudo, investigamos o gene AIP em três famílias brasileiras com IFS e em seus tumores (hipofisários e não-hipofisários). Descrevemos uma nova mutação AIP (Y268X) em uma família brasileira com IFS, confirmando o papel desse novo gene na predisposição a tumores hipofisários. A partir de dados gerados em uma extensa revisão da literatura, sugerimos que os tumores hipofisários familiais isolados são doenças multigênicas que possuiriam um gene principal, mas que sofreriam influência de outros genes/loci ainda pouco caracterizados...

Acromegaly is a rare disfigurating and insidious disease characterized by enlargement of hands, feet and skull bones due to excess of growth hormone (GH) secreted by a pituitary tumor (somatotropinoma). The majority of the cases with acromegaly is sporadic, however it may occur in association with inherited disorders as Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1), Carney complex (CNC) and Isolated Familial Somatotropinoma (IFS). The genes associated with MEN1 syndrome (MEN1) and CNC (PRKAR1A) have been described more than a decade ago, however until very recently the molecular etiology of IFS remained unknown. Using a combined strategy of single nucleotide polymorphism (SNP) analysis and gene expression analysis, Vierimaa et al. (2006) described mutations in the AIP gene occurring in families with acromegaly not associated with MEN1 and CNC. In the current study, we investigated three Brazilian families with IFS and were able to describe two germline mutations in the AIP gene, confirming the role of this new gene in the predisposition to familial somatotropinoma. We revised the literature of genetic studies of isolated pituitary adenoma syndromes, which indicated a genetic heterogeneity as well as possible multigenic inheritance for these diseases. Thus, we investigated the role of several genes/loci (SSTR2, SSTR5, CDKN1B, AHR, PRKAR1A, PTTG, PROP1, MEG3, RB1 and 2p16) selected as potentially acting as phenotypic modulators in IFS. Our data indicate that AIP-mutated patients are prone to pituitary disease, however it is necessary the co-segregation of markers located at oncogenic regions to the development of the pituitary tumors and manifestation of the disease. Herein, we also present the first somatic analysis of non-pituitary tumors of AIP-mutated patients. A potential role of AIP, which is implicated in the cAMP pathway, could not be excluded in the development of an adrenocortical carcinoma.

Pancreatitis as the first manifestation of multiple endocrine neoplasia type 2A / Pancreatite como primeira manifestação de neoplasia endócrina múltipla do tipo 2

Multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A) is an autosomal dominant inherited condition that predisposes to the triad of medullary thyroid cancer (MTC), pheochromocytoma (Pheo), and primary hyperparathyroidism (PHT). Nearly 100 percent of MEN2A are associated with germ line mutation of the RET proto-oncogene (RET), and DNA-based RET genotype analysis is now considered essential for earlier diagnosis. The first manifestation of MEN2A is most often due to MTC, and less frequently to Pheo. Rarely, MEN2A is recognized during the search for PHT associated conditions. Most patients with primary hyperparathyroidism are asymptomatic, and the focus of the presentation may be the side effects of chronic hypercalcemia, osteoporosis, renal lithiasis, peptic ulcer disease, and hypertension. Hypercalcemic pancreatitis is rare, being an uncommon first manifestation of PHT. Here, we report on a patient who presented recurrent pancreatitis as the first manifestation of MEN2A. In the present case, prompt sequential dosage of calcium, diagnosis of PHT, and genetic analysis would have resulted in pancreatitis prevention and early MEN2A management.

Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM2A) é uma síndrome genética com herança autossômica dominante, que predispõe à tríade de carcinoma medular de tireóide (CMT), feocromocitoma (Feo) e hiperparatireoidismo primário (HPP). Aproximadamente 100 por cento dos casos de NEM2A estão associados a mutações germinativas do protooncogene RET (RET), e a análise molecular do RET é atualmente considerada essencial para diagnóstico precoce. A primeira manifestação da NEM2A é geralmente em decorrência de CMT, e menos freqüentemente devido ao Feo. Raramente, a NEM2A é descoberta durante investigação para condições associadas ao HPP. A maioria dos pacientes com HPP é oligossintomática e a apresentação ocorre devido a sintomas relacionados à hipercalcemia, à osteoporose, à dispepsia, à hipertensão ou à litíase renal. A pancreatite hipercalcêmica é rara, sendo uma manifestação incomum do HPP. Este artigo relata um caso de paciente que apresentou pancreatite recorrente como primeira manifestação de NEM2A. Neste caso, abordagem seqüencial com determinação do cálcio sérico, diagnóstico de HPP e análise genética poderiam ter resultado prevenção de pancreatite e manejo precoce da NEM2A.

Possible association between Carney complex and multiple endocrine neoplasia type 1 phenotypes / Possível associação entre os fenotipos de complexo de Carney e neoplasia endócrina múltipla tipo 1

Carney Complex (CNC) and Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) are forms of multiple endocrine neoplasia of dominant autosomal inheritance. Diagnosis of CNC occurs when two major criteria (lentiginoses, primary pigmented nodular adrenocortical disease, cardiac and cutaneous myxomas, acromegaly, testicular neoplasias, thyroid cancer) are observed and/or a major criterion associated with a supplementary criterion (affected relative, PRKAR1A gene mutation) occurs. On the other hand, diagnosis for MEN1 occurs through detection of two or more tumors located at the pituitary gland, parathyroid and/or pancreatic cells. The present case describes a 55 year-old male patient, diagnosed with acromegaly, primary hyperparathyroidism and papillary thyroid cancer, exhibiting components that meet the diagnostic criteria of both conditions described. Despite the occurrence of only one sporadic association or the acromegaly per se being responsible for the papillary cancer, new molecular mechanisms may not be ruled out.

Complexo de Carney (CNC) e neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) são formas de neoplasias endócrinas múltiplas de herança autossômica dominante. O diagnóstico do CNC ocorre quando dois critérios maiores (lentiginose, doença nodular pigmentosa primária das adrenais, mixomas cardíacos e cutâneos, acromegalia, neoplasia testicular, carcinoma de tireóide) são observados e/ou um critério maior associado a um critério suplementar (familiar afetado, mutação do gene PRKAR1A) ocorre. Por outro lado, o diagnóstico de MEN1 dá-se pela detecção de dois ou mais tumores localizados na glândula hipofisária, paratireóide e/ou células pancreáticas. O presente caso descreve um homem de 55 anos, com diagnóstico de acromegalia, hiperparatireoidismo primário e carcinoma papilífero de tireóide, exibindo critérios diagnósticos para as duas condições descritas. Embora possa ter ocorrido apenas uma associação esporádica, ou a acromegalia per se tenha predisposto ao carcinoma papilífero, novos mecanismos moleculares podem estar envolvidos.

Surgical approach to medullary thyroid cancer

Medullary thyroid cancer (MTC) compromises 3-5 percent of all thyroid cancers and arises from parafollicular or calcitonin-producing C cells. It may be sporadic (75 percent of cases), or may occur as a manifestation of either the hereditary syndrome Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN 2A or MEN 2B) (25 percent of cases), or rarely as an isolated familial syndrome (FMTC). Complete surgical resection comprising in most cases total thyroidectomy with central lymph node dissection at an early stage of the disease is the only potential cure for MTC. The familial form of the disease, MEN-2A occupies a unique place in surgical history, having been the first disease where surgical removal of an affected organ was undertaken before the development of malignancy, solely on the basis of genetic testing. Total thyroidectomy prior to the development of invasive cancer completely avoids an otherwise lethal malignancy. Timing of prophylactic surgery is based on models that utilise genotype-phenotype correlations, which have now been stratified into three risk groups based on the specific codon involved. MTC should be followed with postoperative serial serum calcitonin levels to survey for persistent or recurrent disease as indicated by detectable levels. The challenge however, if calcitonin levels are increased, is to find the source of its production. The first localisation technique recommended would be ultrasound of the neck, since there is a high frequency of local recurrence and cervical node metastasis, followed by a total body CT scan and bone scintigraphy.

O carcinoma medular de tiróide (CMT) abrange 3-5 por cento do câncer de tiróide em geral e surge da célula parafolicular ou célula C produtora de calcitonina. Pode ser esporádico (75 por cento dos casos), ou pode ocorrer como uma das manifestações das síndromes hereditárias Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (NEM2A ou NEM2B) (25 por cento dos casos), ou mais raramente como uma síndrome familiar isolada (CMTF). A ressecção cirúrgica completa, que na maioria dos casos consiste de tireoidectomia total com dissecção dos linfonodos nos estágios precoces da doença, é a única forma de cura potencial de CMT. A forma de doença familiar da patologia NEM2A ocupa um lugar único na história da cirurgia, tendo sido a primeira doença onde a remoção cirúrgica de um órgão afetado foi realizada antes do desenvolvimento da malignidade, baseado somente no teste genético. A tireoidectomia total antes do desenvolvimento do câncer invasivo evita de outra forma a malignidade letal. A época da cirurgia profilática está baseada nos modelos que utilizam a correlação genótipo-fenótipo, que atualmente está estratificada em três grupos de risco baseado no códon envolvido. O CMT deve ser acompanhado após a cirurgia com dosagem de calcitonina sérica, cujo nível, quando detectável, indicaria a persistência ou recorrência da doença. O desafio, no entanto, se os níveis de calcitonina estão elevados, é encontrar a fonte desta produção. A primeira técnica de localização recomendada seria o ultrassom do pescoço, já que ocorre uma alta freqüência de recorrência local e de metástase dos nódulos cervicais, seguida de tomografia computadorizada do corpo inteiro e de cintilografia óssea.

The impact of clinical and genetic screenings on the management of the multiple endocrine neoplasia type 1

PURPOSE: To perform clinical and genetic screening for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) in patients at the Academic Hospital of the University of São Paulo School of Medicine, and to analyze its impact on clinical management of patients with MEN1. METHODS: The clinical diagnosis of MEN1 was made in accordance with the Consensus on multiple endocrine neoplasias. Mutation analysis of the entire MEN1 tumor suppressor gene and genetic screening of at-risk family members were performed by direct sequencing. To analyze the implementation of genetic diagnosis, the studied patients were separated into 3 groups: MEN1 index cases (group I), clinically diagnosed MEN1 cases (group II), and genetically diagnosed MEN1 cases (group III). RESULTS: In total, 154 individuals were clinically and genetically studied. We identified 12 different MEN1 mutations. Fifty-two MEN1 cases were identified: 13 in group I, 28 in group II, and 11 in group III. The mean age in group III (27.0 years) was significantly lower than in groups I (39.5 years) and II (42.4 years; P = 0.03 and P = 0.01, respectively). Patients in groups I and II mostly presented 2 or 3 MEN1-related tumors, while 81.8 percent of those in group III presented 1 or no MEN1-related tumor. Additionally, in group III, 45.4 percent of cases were asymptomatic, and no metastasis or death was verified. Surveillance for MEN1 mutations allowed the exclusion of 102 noncarriers, including a case of MEN1 phenocopy. CONCLUSION: Our data supports the benefits of clinical and genetic screening for multiple endocrine neoplasia type 1 in the management of this syndrome.

OBJETIVOS: Realizar rastreamentos clínico e gênico para Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 (NEM1) e analisar seu impacto no seguimento clínico desses pacientes no Hospital das Clínicas, SP. MÉTODOS: O diagnóstico clínico de NEM1 foi realizado de acordo com o Consenso sobre neoplasias endócrinas múltiplas. A análise genética para identificação de mutações foi realizada por sequenciamento automático de todas as regiões codificadoras e fronteiras exon/intron do gene MEN1. Os casos afetados foram sub-divididos em 3 grupos e analisados separadamente: casos-índices (grupo I), familiares diagnosticados clinicamente (grupo II) e genicamente (grupo III). RESULTADOS: Um total de 154 casos participou desse estudo, sendo 52 diagnosticados com NEM1: 13 do grupo I, 28 do grupo II e 11 do grupo III. A idade média ao diagnóstico no grupo III (27 anos) foi significativamente menor que a dos grupos I (39,5 anos; p = 0,03) e II (42,4 anos; p = 0,01). A maioria dos pacientes dos grupos I e II apresentou 2 ou 3 tumores, enquanto que 81,8 por cento dos casos do grupo III apresentavam 1 ou nenhum tumor relacionado à NEM1. Além disto, 45,4 por cento dos casos do grupo III eram assintomáticos, não sendo observados nenhuma metástase ou óbito. Os demais 102 familiares sob-risco estudados não herdaram mutação MEN1 e foram excluídos do rastreamento clínico. Um caso de fenocópia NEM1 foi também localizado. DISCUSSÃO: Nossos dados demonstraram importantes benefícios no seguimento dos pacientes NEM1, obtidos pela implementação dos rastreamentos clínico e gênico para essa doença.

Impacto do rastreamento do gene RET na abordagem de uma família com neoplasia endócrina múltipla tipo IIA / The impact of RET gene mutations screening in the management of a family with multiple endocrine neoplasia type IIA

Introdução: a neoplasia endócrina múltipla tipo IIA (NEM IIA) é uma doença familial com padrão de herança autossômico dominante, expressão clínica variável e se caracteriza pela presença do carcinoma medular da tireóide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo. Há 12 anos, mutações no gene RET foram identificadas como responsáveis pela NEM IIA. Esse gene codifica um receptor de membrana da família das tirosina-quinases, associado à proliferação e diferenciação celulares, sendo expresso nas células derivadas do neuroectoderma (células C parafoliculares e da medula adrenal), bem como nas paratireóides. Objetivo: estudar uma família com NEM IIA (quatro gerações), através do caso índice que apresenta carcinoma medular da tireóide e hiperparatireoidismo. Método: foram analisados o heredograma e a expressão fenotípica de 20 membros da família, bem como o sequenciamento do gene RET (exon 11). Resultados: cinco indivíduos apresentavam carcinoma medular da tireóide, tendo um deles também hiperparatireoidismo (caso- índice). O feocromocitoma não identificado. O estudo molecular do gene RET em 17 indivíduos revelou a presença da mutação Cys634Tyr no códon 634 nos cinco indivíduos com carcinoma medular da tireóide e em cinco indivíduos sem este diagnóstico (portadores). Conclusões: o estudo clínico e molecular desta família permitiu a identificação dos indivíduos em risco de desenvolver carcinoma medular da tireóide, uma doença potencialmente letal, bem como a adequada orientação e aconselhamento genético desses pacientes.