New role of astrocytes in neuroprotective mechanisms after ischemic stroke / Novo papel dos astrócitos nos mecanismos neuroprotetores após acidente vascular cerebral isquêmico

Abstract Astrocytes are the most abundant cell subtypes in the central nervous system. Previous studies believed that astrocytes are supporting cells in the brain, which only provide nutrients for neurons. However, recent studies have found that astrocytes have more crucial and complex functions in the brain, such as neurogenesis, phagocytosis, and ischemic tolerance. After an ischemic stroke, the activated astrocytes can exert neuroprotective or neurotoxic effects through a variety of pathways. In this review, we will discuss the neuroprotective mechanisms of astrocytes in cerebral ischemia, and mainly focus on reactive astrocytosis or glial scar, neurogenesis, phagocytosis, and cerebral ischemic tolerance, for providing new strategies for the clinical treatment of stroke.

Resumo Os astrócitos são os subtipos de células mais abundantes no sistema nervoso central. Estudos anteriores acreditavam que os astrócitos são células de suporte no cérebro, que apenas fornecem nutrientes para os neurônios. No entanto, estudos recentes descobriram que os astrócitos têm funções mais cruciais e complexas no cérebro, como neurogênese, fagocitose e tolerância isquêmica. Após um acidente vascular cerebral isquêmico, os astrócitos ativados podem exercer efeitos neuroprotetores ou neurotóxicos através de uma variedade de vias. Nesta revisão, discutiremos os mecanismos neuroprotetores dos astrócitos na isquemia cerebral, e focaremos principalmente na astrocitose reativa ou cicatriz glial, neurogênese, fagocitose e tolerância isquêmica cerebral, para fornecer novas estratégias para o tratamento clínico do acidente vascular cerebral.

Cell therapy in the treatment of bipolar mania in an animal model: a proof of concept study / Terapia celular no tratamento do transtorno bipolar: estudo piloto em um modelo animal de mania

Abstract Introduction The rationale of mesenchymal stem cells (MSCs) as a novel therapeutic approach in certain neurodegenerative diseases is based on their ability to promote neurogenesis. Hippocampal atrophy has been related to bipolar disorder (BD) in preclinical, imaging and postmortem studies. Therefore, the development of new strategies to stimulate the neurogenesis process in BD is crucial. Objectives To investigate the behavioral and neurochemical changes induced by transplantation of MSCs in a model of mania-like behavior induced by lisdexamfetamine dimesylate (LDX). Methods Wistar rats (n=65) received one oral daily dose of LDX (10 mg/kg) or saline for 14 days. On the 8th day of treatment, the animals additionally received intrahippocampal saline or MSC (1 µL containing 25,000 cells) or lithium (47.5 mg/kg) as an internal experimental control. Two hours after the last administration, behavioral and neurochemical analyses were performed. Results LDX-treated rats had increased locomotor activity compared to saline-saline rats (p=0.004), and lithium reversed LDX-related hyperactive behavior (p<0.001). In contrast, the administration of MSCs did not change hyperlocomotion, indicating no effects of this treatment on LDX-treated rats (p=0.979). We did not find differences between groups in BDNF levels (p>0.05) in the hippocampus of rats. Conclusion Even though these results suggest that a single intrahippocampal injection of MSCs was not helpful to treat hyperactivity induced by LDX and neither influenced BDNF secretion, we cannot rule out the possible therapeutic effects of MSCs. Further research is required to determine direct effects of LDX on brain structures as well as in other pathophysiological targets related to BD.

Resumo Introdução Células-tronco mesenquimais (CTMs) têm emergido como um promissor tratamento em diversas doenças neurodegenerativas devido a sua plasticidade e capacidade de regenerar tecidos. Estudos pré-clínicos, clínicos e de neuroimagem têm demonstrado a presença de atrofia hipocampal no transtorno bipolar (TB). Portanto, o desenvolvimento de tratamentos capazes de regenerar tecido lesado e estimular a neurogênese poderia ser útil. Objetivos Investigar mudanças comportamentais e neuroquímicas induzidas pelo transplante de CTMs no hipocampo de ratos em um modelo animal de mania induzido por dimesilato de lisdexanfetamina (LDX). Métodos Ratos Wistar (n=65) receberam LDX (10 mg/kg) ou solução salina por via oral durante 14 dias. No oitavo dia, os animais foram transplantados com injeção de CTMs ou solução salina (1 µL contendo 25.000 células) ou lítio (47,5 mg/kg) como controle interno do experimento. Duas horas após a última dose, foram realizadas análises comportamentais e neuroquímicas. Resultados Animais que receberam LDX tiveram um aumento da atividade locomotora comparados ao grupo que recebeu solução salina (p=0,004); já o lítio reverteu a hiperatividade locomotora desses animais (p<0,001). Os animais que receberam CTMs não apresentaram alterações no comportamento, indicando ausência de efeitos sobre hiperatividade locomotora. Os níveis de BDNF hipocampais não diferiram entre os grupos (p>0.05). Conclusão Não foi possível demonstrar efeitos neuroprotetores das CTMs, administradas em dose única, em um modelo animal de mania induzido por LDX. No entanto, não se pode descartar os possíveis efeitos terapêuticos das CTMs. Mais estudos são necessários para determinar os efeitos das CTMs em estruturas cerebrais e outros alvos fisiopatológicos relacionados ao TB.

A atividade física voluntária e suas relações sobre a neurogênese hipocampal em roedores adultos ­ Uma revisão de literatura / Voluntary physical activity and its relationship to hippocampal neurogenesis in adult rodents ­ A literature review

Esta revisão objetivou sistematizar as informações sobre a atividade física voluntária em roda de correr e sua relação com a neurogênese hipocampal na fase adulta. A pesquisa foi realizada na base de dados eletrônica US National Library of Medicine (PubMED). Foram incluídos artigos originais que abordassem o uso de roedores e a corrida voluntária como modelo de exercício; que relatassem a ocorrência de neurogênese hipocampal na fase adulta; publicados nos últimos cinco anos; disponíveis na íntegra; em inglês ou português. Foram excluídos: artigos de revisão; que abordassem a neurogênese humana; que se utilizassem de outros modelos de exercício físico; que não obedecessem aos critérios de inclusão. A busca eletrônica identificou 28 artigos relevantes, dos quais três não analisaram a ocorrência de neurogênese hipocampal e três não avaliaram a ocorrência da neurogênese na fase adulta, sendo então excluídos e restando 22 publicações. Os estudos avaliaram um total de 16 espécies diferentes de roedores, com predominância da linhagem de camundongos C57BL/6. O tempo de exposição à roda de corrida variou entre três dias e seis meses. Em conclusão, fatores como diferenças genéticas, neurotrofinas e a relação com o desenvolvimento de um comportamento ansioso interferem na expressão da neurogênese hipocampal na fase adulta após a atividade física voluntária. Essas evidências servem para nortear novos estudos a fim de melhor elucidar os mecanismos pelos quais esses fenômenos ocorrem, contudo, é indubitável o benefício que a prática regular de exercício físico, pode trazer aos indivíduos com neuropatologias.

This review aimed to systematize information about the voluntary physical activity in wheel running and its relationship to adult hippocampal neurogenesis. The search was conducted in the electronic database US National Library of Medicine (PubMED). It were included original articles that addressed the use of rodents and the voluntary running as an exercise model; who reported the occurrence of hippocampal adult neurogenesis; published in the last five years; full text available; in English or Portuguese. The exclusion criteria were: review articles; that addressed the human neurogenesis; that used other exercise models; that not met the inclusion criteria. The electronic search identified 28 relevant articles, of which three did not analyze the occurrence of hippocampal neurogenesis and three did not evaluate the occurrence of neurogenesis in adults, being excluded and therefore remaining 22 publications. The studies evaluated a total of 16 different species of rodents, especially the C57BL/6 mouse strain. The running wheel exposure time ranged between three days and six months. In conclusion, factors such as genetic differences, neurotrophins and their relationship with the development of an anxious behavior interfere in the expression of hippocampal neurogenesis in adulthood after the voluntary physical activity. This evidence serve to guide further studies to further elucidate the mechanisms by which these phenomena occur, however, is undoubtedly the benefit that regular physical exercise can bring to individuals with neuropathology.

Stem cells in neurology - current perspectives / Células-tronco em neurologia - perspectivas atuais

Central nervous system (CNS) restoration is an important clinical challenge and stem cell transplantation has been considered a promising therapeutic option for many neurological diseases. Objective : The present review aims to briefly describe stem cell biology, as well as to outline the clinical application of stem cells in the treatment of diseases of the CNS. Method : Literature review of animal and human clinical experimental trials, using the following key words: “stem cell”, “neurogenesis”, “Parkinson”, “Huntington”, “amyotrophic lateral sclerosis”, “traumatic brain injury”, “spinal cord injury”, “ischemic stroke”, and “demyelinating diseases”. Conclusion : Major recent advances in stem cell research have brought us several steps closer to their effective clinical application, which aims to develop efficient ways of regenerating the damaged CNS. .

Restauração do sistema nervoso central (SNC) é um importante desafio clínico e o transplante de células-tronco tem sido considerado uma opção terapêutica promissora para muitas doenças neurológicas. Objetivo : O presente trabalho tem como objetivo descrever brevemente a biologia das células-tronco, assim como sua aplicação clínica no tratamento de doenças do SNC. Método : Revisão da literatura de experimentação animal e ensaios clínicos com humanos, usando as seguintes palavras chave: “células-tronco”, “neurogênese”, “Parkinson”, “Huntington”, “esclerose lateral amiotrófica”, “lesão cerebral traumática”, “lesão da medula espinal”, “acidente vascular cerebral isquêmico” e “doenças desmielinizantes”. Conclusão : Grandes avanços em pesquisas com células-tronco nos conduziram a novas perspectivas para uma aplicação clínica efetiva, visando desenvolver formas eficazes de regeneração do SNC. .

Mapeamento de potencial nicho neurogênico no lobo temporal humano / Mapping of potential neurogenic niche in the human temporal lobe

No final do século 19, o neurônio foi descrito como a unidade funcional básica do sistema nervoso e sua formação era considerada inexistente na fase adulta, explicando a ausência de recuperação significativa em doenças neurológicas. Evidências de geração de neurônios em mamíferos adultos surgiram na década de 1960 e foram confirmadas três décadas depois. Atualmente, predomina a visão de que mamíferos adultos possuem dois nichos neurogênicos independentes: a zona subventricular (ZSV) e a zona subgranular (ZSG) do giro denteado. No entanto, a existência de nichos neurogênicos em humanos adultos é controversa. Nossa hipótese foi de que o mapeamento de nichos neurogênicos no lobo temporal humano poderia esclarecer aspectos sobre a neurogênese adulta. A detecção destes nichos foi buscada em 28 lobos temporais através de imuno-histoquímica para nestina, o marcador mais comum de células-tronco neurais, que são aquelas capazes de se autorrenovar e de gerar novas células neurais. A neurogênese foi pesquisada no hipocampo pelo uso de DCX (do inglês "doublecortin"), o principal marcador de neuroblastos e neurônios imaturos. Nestina foi observada em uma camada contínua formada pela ZSV, zona subpial do lobo temporal medial e ZSG, terminando no subículo. A partir do subículo, uma intensa expressão de DCX ocorreu através da principal via eferente do hipocampo até a fímbria. A visão panorâmica das marcações por nestina e DCX mostrava em conjunto uma linha que circundava as estruturas límbicas do lobo temporal. Por isto, foi denominada linha externa de células do sistema límbico (LECEL). Uma possível explicação para os resultados é que a LECEL seja um nicho neurogênico no qual a ZSV, a zona subpial do lobo temporal medial e a ZSG formam uma unidade contendo células-tronco neurais que se diferenciam em neurônios no subículo. Curiosamente, a área identificada previamente como sendo a corrente migratória rostral humana (formada por células neurais imaturas migrando a partir da...

At the end of the 19th century, the neuron was described as the basic functional unit of the nervous system. The formation of neurons was thought to be absent in adulthood, thus explaining the lack of significant recovery from neurological diseases. Evidence for the generation of neurons in adult mammals was reported in the 1960s and confirmed three decades later. Currently, the prevailing view is that adult mammals harbour two neurogenic niches: the subgranular zone (SGZ) of the dentate gyrus and the subventricular zone (SVZ). Nonetheless, the existence of these niches in adult humans is controversial. We hypothesised that mapping neurogenic niches in the human temporal lobe could clarify this issue. The presence of neurogenic niches was examined in 28 temporal lobes via immunostaining for nestin, the most common marker for neural stem cells, which are cells with the capacities of self-renewal and the generation of neural cells. The presence of neurogenesis was examined in the hippocampus with doublecortin (DCX), a prominent marker for neuroblasts and immature neurons. Nestin was observed in a continuous layer that was formed by the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ, terminating in the subiculum. In the subiculum, remarkable DCX expression was observed through the principal efferent pathway of the hippocampus to the fimbria. A panoramic view of nestin and DCX staining collectively displayed a line that surrounded the limbic structures of the temporal lobe. Hence, we termed it the external line of cells of the limbic system (EXCEL). A possible explanation for the results is that the EXCEL is a neurogenic niche, in which the SVZ, the subpial zone of the medial temporal lobe and the SGZ form a unit containing neural stem cells that differentiate into neurons in the subiculum. Curiously, the area previously identified as the human rostral migratory stream (formed by immature neural cells that migrate from the SVZ of the frontal horn)...

Influências do Ambiente Sobre a Susceptibilidade às Crises Epilépticas: As Lições dos Modelos Experimentais / Environment influence over epileptic seizure susceptibility: the lessons from experimental models

O propósito principal desta revisão é discutir a influência do ambiente sobre a susceptibilidade a crises e a epilepsia. Nós estamos constantemente expostos a diversas condições que exercem influências, positivas e negativas, sobre a nossa qualidade de vida. Esses fatores externos são capazes de moldar nossos cérebros desde a vida intrauterina até a morte. Eventos estressantes são reconhecidos como fator desencadeador de crises em pacientes com epilepsia. Diversos estudos experimentais estão de acordo com esses achados clínicos e apontam a corticosterona como o principal fator pró-convulsivo. Entretanto, os dados experimentais são vastos e apenas com atenção podemos detectar as informações relevantes. Por outro lado, ambientes enriquecidos promovem alterações plásticas em nossos cérebros, particularmente através da neurogênese, e podem potencialmente reduzir a susceptibilidade a crises, o dano neuronal e a neurogênese anormal induzidos pelas próprias crises. Finalmente, a prática regular de exercício físico tem se mostrado capaz de reduzir a frequência de crises e retardar o processo epileptogênico em modelos animais de epilepsia, além de reduzir ou mesmo eliminar os efeitos do estresse.

The main purpose of this review is to bring out to discussion the environment influence over seizure susceptibility and epilepsy. We are constantly exposed to such different conditions that exert positive as well as negative influences in our quality of life. These external factors are able to shape our brains and neural circuits from intrauterine life until death. Stressful events are known as seizure precipitants in patients with epilepsy. Although several animal studies are in line with these clinical findings, pointing out that corticosterone is one of the major pro-convulsant factor, however the experimental data are vast and only with close attention we can detect the relevant information. On the other hand, enriched environments promote plastic changes in our brains, particularly through neurogenesis, that can potentially reduce seizure susceptibility, and the aberrant neurogenesis and neuronal damage both induced by the seizures themselves. Finally, regular practice of physical exercise has been shown to reduce seizure frequency and delay epileptogenic process in animal models of epilepsy, in addition to reduce, or even eliminate stress levels.

Neurochemical phenotype and birthdating of specific cell populations in the chick retina

The chick embryo is one of the most traditional models in developing neuroscience and its visual system has been one of the most exhaustively studied. The retina has been used as a model for studying the development of the nervous system. Here, we describe the morphological features that characterize each stage of the retina development and studies of the neurogenesis period of some specific neurochemical subpopulations of retinal cells by using a combination of immunohistochemistry and autoradiography of tritiated-thymidine. It could be concluded that the proliferation period of dopaminergic, GABAergic, cholinoceptive and GABAceptive cells does not follow a common rule of the neurogenesis. In addition, some specific neurochemical cell groups can have a restrict proliferation period when compared to the total cell population.

O embrião de galinha é um dos mais tradicionais modelosde estudos da neurociência do desenvolvimento e seu sistema visual tem sido um dos mais exaustivamente estudado. Aretina tem sido utilizada como modelo para estudar o desenvolvimento do sistema nervoso. Aqui, nós descrevemos as características morfológicas que caracterizam cada estádio da retina em desenvolvimento e os estudos do período de neurogênese de algumas subpopulações de células neuroquímicamente específicas da retina usando uma combinação de imunohistoquímica e autoradiografia de timidina-tritiada. Conclui-se que o período de proliferação das células dopaminérgicas, GABAérgicas, colinoceptivas e GABAceptivas não segue uma regra comum. Além disso, alguns grupos celulares neuroquimicamente distintos podem ter um período de proliferaçãomais restrito quando comparado ao da população total destas células.

Enriquecimento ambiental como estratégia para promover a neurogênese na doença de Alzheimer: possível participação da fosfolipase A2: [revisão] / Environmental enrichment as strategy to promote neurogenesis in Alzheimer disease: possible participation of phospholipase A2: [review]

CONTEXTO: Com a descoberta de que a neurogênese constitutiva persiste no cérebro adulto, surgiu a hipótese na literatura de que a doença de Alzheimer (DA) poderia ser superada, ou pelo menos melhorada, visto que a geração de novos neurônios poderia ajudar a compensar a perda de neurônios na doença. OBJETIVOS: Neste trabalho, foi revisada a literatura sobre a neurogênese endógena no cérebro de sujeitos com DA e modelos animais de DA, os efeitos de atividade cognitiva sobre a neurogênese, e a relação entre a enzima fosfolipase A2 (PLA2) e a neurogênese. MÉTODOS: A base de dados MedLine foi pesquisada utilizando as palavras-chave doença de Alzheimer, atividade cognitiva, fosfolipase A2, neurogênese e neuritogênese. RESULTADOS: A revisão da literatura evidenciou neuroproliferação aumentada no cérebro com DA, no entanto, os novos neurônios falham em se diferenciar em neurônios maduros. Uma estratégia não farmacológica, ambiente enriquecido, aumenta a neurogênese (incluindo amadurecimento neuronal) em animais experimentais. Relação entre PLA2 e neurogênese tem sido demonstrada em modelos experimentais in vitro e in vivo. CONCLUSÃO: Os dados indicam que o enriquecimento ambiental (com estimulações cognitiva e física) poderia ser uma estratégia apropriada para promover a neurogênese endógena na DA e sugerem a participação da PLA2 na neurogênese promovida por estimulação cognitiva.

BACKGROUND: With the discovery that constitutive neurogenesis persists in the adult brain, has emerged the hypothesis in the literature that Alzheimer disease (AD) could be overcome, or at least ameliorated, since the generation of new neurons might help to compensate for the loss of neurons in the disease. OBJECTIVES: In this work the literature on endogenous neurogenesis in the brain of subjects with AD and animal models of AD, the effects of cognitive activity on neurogenesis, and the relationship between the enzyme phospholipase A2 (PLA2) and neurogenesis was reviewed. METHODS: MedLine database was searched using the keywords Alzheimer disease, cognitive activity, phospholipase A2, neurogenesis, and neuritogenesis. RESULTS: The literature review evidenced increased neuroproliferation in AD brain, however, the new neurons fail to differentiate into mature neurons. A non-pharmacological strategy, enriched environment, increases neurogenesis (including neuronal maturation) in experimental animals. Relationship between PLA2 and neurogenesis has been demonstrated in in vitro and in vivo experimental models. DISCUSSION: The data indicate that environmental enrichment (with cognitive and physical stimulations) might be a suitable strategy to promote endogenous neurogenesis in AD, and suggest the participation of PLA2 in the neurogenesis promoted by cognitive stimulation.

Neurogenesis induced by seizures in the dentate gyrus is not related to mossy fiber sprouting but is age dependent in developing rats / A neurogênese induzida por crises no giro denteado não está relacionada ao brotamento de fibras musgosas, mas é dependente da idade, em ratos durante o desenvolvimento

Neurogenesis in the dentate gyrus (DG) has attracted attention since abnormal supragranular mossy fiber sprouting occurs in the same region, in temporal lobe epilepsy. Thus, we submitted developing rats to pilocarpine-induced status epilepticus (SE) to study the relationship between neurogenesis and mossy fiber sprouting. Groups were submitted to SE at: I-P9, II-P7, P8 and P9, III-P17 e IV-P21. Neurogenesis was quantified using BrdU protocol and confirmed through double staining, using neuronal pentraxin. Other animals were monitored by video system until P120 and their brain was studied (Timm and Nissl staining). The neurogenesis at P17 (p=0.007) and P21 (p=0.006) were increased. However, only P21 group showed recurrent seizures and the mossy fiber sprouting in the same region, during adult life, while P17 did not. Thus, our results suggest that neurogenesis is not related to mossy fiber sprouting neither to recurrent spontaneous seizures in pilocarpine model.

A neurogênese no giro dentado tem atraído atenção já que ela ocorre na mesma região do hipocampo que o brotamento das fibras musgosas, na epilepsia do lobo temporal. Assim, submetemos ratos em desenvolvimento ao status epilepticus induzido (SE) por pilocarpine. Grupos foram submetidos em I-P9, II-P7, P8, P9; III-P17 e IV-P21. A neurogênese foi observada usando o protocolo do BrdU e confirmada por dupla marcação com pentraxina neuronal. Outros animais foram monitorados até P120 e seus cérebros analisados (Nissl e Timm). A neurogênese nos grupos P17 (p=0,007) e P21 (p=0,006) aumentaram. Entretanto, o P21 apresentou crises espontâneas e brotamento de fibras musgosas, na mesma região onde ocorreu a neurogênese, enquanto o grupo P17 apresentou somente aumento na neurogênese. Assim, nossos resultados sugerem que o fenômeno da neurogênese não está relacionado com o brotamento de fibras musgosas nem com o aparecimento de crises espontâneas e recorrentes no modelo da pilocarpina.

Neurogênese no cérebro adulto e na condição epiléptica: [revisão] / Neurogenesis in the adult brain and in epileptic condition: [review]

INTRODUÇÃO: Relatos sobre a possibilidade de neurogênese no cérebro de mamíferos adultos existem desde o início do século XX. A dificuldade na verificação de tal evento, somada à firme convicção da maioria dos pesquisadores da época sobre a impossibilidade do nascimento de neurônios no sistema nervoso adulto, resultou em expressiva demora no avanço do conhecimento nesta área. O desenvolvimento de técnicas refinadas de estudo celular e a observação comprovada de neurogênese no cérebro de vertebrados adultos como o de pássaros canoros e roedores, serviu como importante alavanca para a desmistificação da impossibilidade de nascimento de neurônios no cérebro adulto. RESULTADOS: A descoberta da neurogênese em áreas específicas do cérebro adulto tem fomentado avanços em diversas áreas da pesquisa médica. No contexto de alterações neurológicas temos a constatação de neurogênese reativa no hipocampo de modelos animais de epilepsia do lobo temporal, logo após um episódio de estado de mal epiléptico. Diferenças filogenéticas entre roedores e humanos provavelmente existem, visto que há evidências de diminuição da neurogênese em crianças com epilepsia grave. A neurogênese pode estar também alterada frente ao uso de drogas, como parece ocorrer no tratamento com antidepressivos. CONCLUSÃO: O entendimento cada vez maior da neurogênese no cérebro adulto pode significar uma revolução no conceito da plasticidade do cérebro de um mamífero adulto, além de ter grande importância para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas e na possibilidade de promover a recuperação funcional de áreas lesadas do sistema nervoso central.

INTRODUCTION: Since the early XX century, there have been numerous reports considering the possibility of neurogenesis in the adult mammalian brain. However, it took 30 years before the widespread skepticism and the technical limitations were overcome. Refined cell technique developments and clear-cut evidences of neurogenesis in avian and rodent brains boosted additional research and counteracted the "no-new-neuron-in-the-adult-brain" myth. Now, the debate has focused on its importance to existing neural circuits, which promises interesting perspectives in medical research. RESULTS: Reactive neurogenesis in the hippocampus occurs in different experimental models of temporal lobe epilepsy, among them those that present spontaneous limbic seizures after an episode of status epilepticus. Phylogenetic differences between rodents and humans probably exist, since it has been described a reduction of neurogenesis in children with severe epilepsy. Neurogenesis may also be altered in many other conditions including chronic antidepressant drug treatment. CONCLUSION: Therefore, understanding the mechanisms and functional implications of adult neurogenesis in different brain regions can shed light into how such neuronal plasticity can help in the treatment of neurological disorders. In particular, cell therapy is a promising approach in the biomedical field that will possibly have great impact in the treatment of neurodegenerative diseases, as well as in the functional recovery of brain injuries.