Detección de ARNm de oncoproteínas E6/E7 del Virus del Papiloma Humano en cáncer de cuello uterino / Detection of Human Papillomavirus E6/E7 mRNA in cervical cancer / Detecção de RNAm de oncoproteínas E6/E7 do Vírus do Papiloma Humano em câncer de colo de útero

La infección de transmisión sexual por el Virus del Papiloma Humano (VPH) es una de las más comunes en el mundo. Los VPH se clasifican en bajo riesgo y alto riesgo. Los VPH de bajo riesgo son los causantes de lesiones benignas como verrugas genitales y condilomas acuminados, mientras que los VPH de alto riesgo pueden originar la transformación maligna de las células del epitelio cervical por la acción de las oncoproteínas E6 y E7, lo que puede dar origen al cáncer de cuello uterino. La detección de los niveles de ARN mensajero (ARNm) de E6 y E7 de VPH en las células del epitelio cervical está siendo evaluada como un marcador predictivo del cáncer de cuello uterino como alternativa a las técnicas de detección del ADN de VPH. En este artículo se realizó una revisión crítica acerca de la relación existente entre la detección de la expresión de ARNm de E6 y E7 del virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino. Además, se revisaron las técnicas aprobadas actualmente por la FDA (Food and Drug Administration) para la detección de ARNm de las oncoproteínas E6 y E7 de VPH y el estado del arte del VPH en Colombia.

The sexually transmitted infection by the Human Papillomavirus (HPV) is one of the most common in the world. Human papillomaviruses are classified as low risk and high risk. Low-risk HPVs are the cause of benign lesions such as genital warts and condylomata acuminata, while high-risk HPV types can cause malignant transformation of cervical epithelial cells by the action of oncoproteins E6 and E7, which could result in the development of cervical cancer. The detection of levels of HPV E6 and E7 mRNA (messenger RNA) in cervical epithelial cells is being evaluated as a predictive marker of cervical cancer as an alternative to HPV DNA detection techniques. In this article, a critical review was made about the relationship between the detection of E6 and E7 mRNA expression of human papillomavirus and cervical cancer. Furthermore, the techniques currently approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the detection of mRNA from the HPV E6 and E7 oncoproteins and the state of the art of HPV in Colombia were reviewed.

A infecção sexualmente transmissível pelo Vírus do Papiloma Humano (HPV) é uma das mais comuns no mundo. Os HPV são classificados em tipos de baixo e de alto risco. Os HPV de baixo risco são a causa de lesões benignas, tais como verrugas genitais e condilomas acuminados, enquanto que os HPV de alto risco podem causar a transformação maligna das células do epitélio cervical pela ação das oncoproteínas E6 e E7, o que pode dar origem ao câncer de colo de útero. A detecção dos níveis de RNA Mensageiro (RNAm) E6 e E7 de HPV nas células do epitélio cervical está sendo avaliada como marcador preditivo do câncer de colo de útero como alternativa às técnicas de detecção de DNA do HPV. Neste artigo, foi realizada uma revisão crítica sobre a relação entre a detecção da expressão de RNAm E6 e E7 do vírus do papiloma humano e o câncer do colo de útero. Do mesmo modo, foram revisadas as técnicas aprovadas pela FDA (Food and Drug Administration) para detecção de ARNm das oncoproteínas E6 e E7 de HPV e o estado da arte do HPV na Colômbia.

Efeito da infecção por HPV nas vias de sinalização por toll like receptors / Effects of HPV infection on TLR signaling pathway

As oncoproteínas E6 e E7 do Papilomavírus Humano (HPV) estão envolvidas na desregulação do sistema imune inato, provocando alterações na expressão dos receptores do tipo Toll (TLR). Considerando-se a função da via de sinalização iniciada por TLR, haveria uma vantagem para o vírus capaz de manipular a resposta desta via de modo que possa persistir nas células sem ser detectado pelo sistema imune ou ainda modulando essa resposta e criando um ambiente mais propício à manutenção da infecção. No entanto, muitos dos mecanismos que levam à eliminação da infecção ou persistência do HPV ainda são pouco conhecidos. O objetivo principal desse trabalho é investigar o papel das vias de TLR no processo de carcinogênese mediado por HPV. Inicialmente, foi analisada a expressão de genes da via de TLR em linhagens de tumores cervicais e em células expressando as oncoproteínas virais. Foram identificados vários genes diferencialmente expressos entre linhagens de células tumorais e queratinócitos normais, incluindo moléculas adaptadoras da via de TLR e genes associados à via da MAP quinase, ativação de NFkappaB e resposta imune antiviral. Cerca de 90% destes genes foram regulados negativamente. Entre eles, destacamos HMGB1, que apesar de possuir menos RNAm nas células tumorais possui um nível proteico muito maior, além de ter-se mostrado de grande importância para a viabilidade e proliferação das células tumorais, conforme demonstrado através de experimentos de supressão gênica. Em conjunto, os nossos dados indicam que E6 e E7 de HPVs de alto risco inibem proteínas da via de sinalização de TLR

Previous studies have shown that E6 and E7 HPV oncoproteins are involved in innate immune system dysregulation, causing alterations on Toll-like receptors (TLR) expression. Considering TLR pathway function, it would be advantageous for a virus to manipulate the response of this pathway so it can persist in cells without being detected by the immune system or to modulate this response to create a better environment for persistence of infection. However, many of the mechanisms leading to HPV infection clearance or persistence are still unknown and matter of active investigation. We analyzed in cervical cancer cell lines expression of genes from TLR pathway; several were differentially expressed between tumor cells lines and normal keratinocytes, including TLR adaptors molecules and genes associated with MAP kinase pathway, NFkappaB activation and antiviral immune response. About 90% of these genes were down regulated. Among them, we selected HMGB1 for further characterization due to its interference with tumor cell viability and proliferation. Altogether, our data indicate that high risk HPV E6 and E7 can inhibit TLR signaling pathway

Papel das proteínas precoces do papilomavírus humano na carcinogênese / Role of the Human Papillomavirus Early Proteins in the Carcinogenesis

Introdução: O Papilomavírus Humano (HPV) é um agente epiteliotrópico que apresenta mais de 100 genótipos.Destes, alguns são considerados de alto risco devido ao potencial para induzir o surgimento de lesões malignas, comoo carcinoma cervical, cujo percentual de associação com o referido vírus é de aproximadamente 90%. Nas célulasinfectadas, duas proteínas virais desempenham papel fundamental na tumorigênese. Objetivo: Realizar uma revisão dos trabalhos existentes na literatura científica internacional com enfoque no papel das proteínas virais do HPV na carcinogênese. Método: Os artigos utilizados para a realização da presente revisão foram selecionados e obtidos na íntegra nos portais eletrônicos Pubmed e Periódicos Capes. Os descritores utilizados na busca incluíram: Human Papillomavirus, HPV, viral proteins, E5, E6 e E7. Resultados: As proteínas virais E6 e E7 são amplamente conhecidas por promoverem a degradação das proteínas celulares p53 e pRb, respectivamente, efeito que responde por grande parte do potencial oncogênico dos genótipos de alto risco de HPV, sendo funcionalmente equivalentes a mutações dos referidos genes celulares, que são comumente observadas em diversos tumores. Contudo, novos estudos têm demonstrado que essas proteínas virais também estão envolvidas em diversas outras vias tumorais, denotando novamente a relevância das mesmas nesse processo. Ademais, alguns trabalhos apontam a proteína E5 como coadjuvante na carcinogênese. Conclusão: Os diversos efeitos constatados das proteínas precoces virais culminam no favorecimentoda proliferação celular descontrolada, imortalização, regulação da diferenciação celular, suscetibilidade à metástase e escape da vigilância imunológica