Beta-adrenergic pathway activation in head and neck cancer: a comprehensive analysis of the clinical and genomic features using integrated bioinformatics / Ativação da via beta-adrenérgica no câncer de cabeça e pescoço: uma análise abrangente das características clínicas e gênomicas utilizando a bioinformática

O estresse crônico leva à ativação da via de sinalização beta-adrenérgica. Sua ativação tem sido implicada na progressão de diferentes tipos de câncer, mas seu papel nos carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço (CECPs) permanece indefinido. O objetivo deste estudo foi investigar o papel da ativação da via betaadrenérgica na progressão dos CECPs, avaliar seu impacto na sobrevida dos pacientes e buscar possíveis terapias para pacientes que encontravam-se com a via beta-adrenérgica ativa. Quinhentos e vinte pacientes do The Cancer Genome Atlas com CECPs primários foram divididos em dois grupos: ADRB2baixa / SLC6A2baixa e ADRB2alta / SLC6A2alta. A associação de características clinicopatológicas e genômicas entre os grupos foram analisadas utilizando bioinformática. Os genes diferencialmente expressos (DEGs) foram identificados através da análise da expressão diferencial. A análise de sobrevida também foi realizada com base nas expressões ADRB2 e SLC6A2. Foram identificados medicamentos em potencial para tratamento de CECPs com base nos DEGs. Houve associação entre as expressões ADRB2 e SLC6A2 com idade, raça, localização do tumor, grau histológico, invasão perineural e status do HPV p16. Foram identificados 898 DEGs entre os grupos. Foi demonstrado que a expressão ADRB2alta / SLC6A2alta influenciou a proliferação, adesão e invasão de células CECPs além da angiogênese. Pacientes com carcinomas espinocelular de laringe e faringe apresentando expressão ADRB2alta / SLC6A2alta tiveram menor sobrevida. Por fim, 56 drogas antineoplásicas e imunoterápicas aprovadas pelo Food Drugs Administration foram identificadas como potenciais alvos para o tratamento personalizado. Significância: Estes achados sugerem fortemente um papel proeminente da sinalização beta-adrenérgica no CECPs ao estimular um fenótipo tumoral mais agressivo. Estas alterações tiveram um impacto negativo no prognóstico dos pacientes com CECP em região de faringe e laringe(AU)

Chronic stress leads to the activation of the beta-adrenergic pathway. Its activation has been implicated in the progression of different types of cancer but its role on head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) remains undefined. The aim of this study was to investigate the influence of the beta-adrenergic pathway activation in the progression of HNSCCs, assess its impact in the survival of the patients, and explore the potential targets. Five hundred and twenty The Cancer Genome Altas patients with primary HNSCCs were divided in two groups: ADRB2low / SLC6A2low and ADRB2high / SLC6A2high. The association of clinicopathological and genomic features between the groups was analyzed using a bioinformatic approach. Differentially expressed genes (DEGs) were identified through differential expression analysis. Survival analysis was also performed based on ADRB2 and SLC6A2 expressions. Potential drugs for treatment of HNSCC were identified based on the DEGs. There was association between ADRB2 and SLC6A2 expressions with age, race, tumor site, histologic grade, perineural invasion, and HPV p16 status. It was identified 898 DEGs between the groups. It was demonstrated that ADRB2high / SLC6A2high expression influenced HNSCC cells proliferation, adhesion, invasion, and angiogenesis. Patients with larynx and pharynx squamous cell carcinomas presenting ADRB2high / SLC6A2high expression showed had lower survival rates. Finally, 56 Food Drugs Administration-approved antineoplastic and immunotherapeutic drugs were identified as potential targets for the personalized treatment. Significance: These findings strongly suggest a prominent role of beta-adrenergic pathway in HNSCC by stimulating a more aggressive tumoral phenotype. These alterations were shown to negatively impact the prognosis of patients with larynx and pharynx squamous cell carcinomas(AU)

Impact of long-term treatment with inhaled corticosteroids and bronchodilators on lung function in a patient with post-infectious bronchiolitis obliterans / Impacto do tratamento de longo prazo com corticosteroides e broncodilatadores inalatórios na função pulmonar em um paciente com bronquiolite obliterante pós-infecciosa

ABSTRACT Post-infectious bronchiolitis obliterans (PIBO) is a small airways disease characterized by fixed airflow limitation. Therefore, inhaled bronchodilators and corticosteroids are not recommended as maintenance therapy options. The management of PIBO currently consists only of close monitoring of affected patients, aimed at the prevention and early treatment of pulmonary infections. In recent years, there has been an increase in the incidence of PIBO in the pediatric population. Patients with PIBO are characterized by a progressive decline in lung function, accompanied by a decrease in overall functional capacity. Here, we report the case of a relatively young man diagnosed with PIBO and followed for three years. After short- and long-term therapy with an inhaled corticosteroid/long-acting 2 agonist combination, together with an inhaled long-acting antimuscarinic, the patient showed relevant improvement of airway obstruction that had been irreversible at the time of the bronchodilator test. The lung function of the patient worsened when he interrupted the triple inhaled therapy. In addition, a 3-week pulmonary rehabilitation program markedly improved his physical performance.

RESUMO A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é uma doença das pequenas vias aéreas caracterizada por limitação fixa do fluxo aéreo. Portanto, os broncodilatadores e os corticosteroides inalatórios não são recomendados como opções de terapia de manutenção. Atualmente, o manejo da BOPI consiste apenas de um acompanhamento rigoroso dos pacientes afetados, visando à prevenção e ao tratamento precoce de infecções pulmonares. A incidência de BOPI tem aumentado na população pediátrica nos últimos anos. Os pacientes com BOPI caracterizam-se por um declínio progressivo da função pulmonar, associado a uma diminuição da capacidade funcional global. Relatamos aqui o caso de um homem relativamente jovem diagnosticado com BOPI, acompanhado por três anos. Após terapia de curto e de longo prazo com uma combinação de corticosteroide/2-agonista de longa duração inalatórios, associada a um agente antimuscarínico de longa duração inalatório, o paciente apresentou uma melhora relevante da obstrução das vias aéreas, a qual fora irreversível durante o teste de broncodilatação. A função pulmonar do paciente piorou quando ele interrompeu a terapia inalatória tripla. Além disso, um programa de reabilitação pulmonar de três semanas significativamente melhorou seu desempenho físico.

Patrones de prescripción de broncodilatadores y corticoides inhalados en pacientes adultos de Colombia / Prescription patterns of bronchodilators and inhaled corticosteroids in adults of Colombia

Introducción: las enfermedades pulmonares obstructivas son frecuentes en pacientes mayores de 40 años y son causa de alta morbimortalidad a nivel mundial. En el presente estudio se describen los patrones de prescripción de medicamentos para su tratamiento en pacientes de Colombia. Material y métodos: estudio descriptivo observacional con pacientes, mayores de 40 años de ambos sexos, afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud, en tratamiento continuo con broncodilatadores y/o corticoides inhalados entre septiembre y diciembre del año 2013, seleccionados a partir de una base de datos de dispensación de 6.5 millones de personas. Se recolectaron variables sociodemográficas, farmacológicas (fármacos con sus dosis diarias definidas), medicamentos concomitantes y clínicas (comorbilidades). Análisis mediante SPSS 22. Resultados: se incluyeron 6856 pacientes con una edad promedio de 73.8 ± 11.3 años, 54%fueron mujeres. Del total de pacientes 17.2% recibían monoterapia y 82.8% terapia combinada. El 74.3% de sujetos recibía β2-adrenérgicos, la mayoría (81.5%) de corta duración (BDCA), mientras que 33.3% de larga acción (BDLA). El 73.1% recibía anticolinérgicos distribuidos entre ipratropio (87.1%) y tiotropio (16.9%) y 71.7% recibía corticoides inhalados. Los medicamentos prescritos concomitantemente con mayor frecuencia fueron antihipertensivos (68.9%), antiulcerosos (56.1%) e hipolipemiantes (46.2%). Tener entre 40 y 55 o más de 80 años, recibir alguna medicación concomitante, utilizar corticoides inhalados, emplear monoterapia broncodilatadora y ser tratado en Bogotá y Cali, se asociaron de manera estadísticamente significativa con menor riesgo de recibir BDLA. Conclusiones: predomina la prescripción de BDCA, pese al limitado beneficio clínico reportado. La mayoría de broncodilatadores se emplean a dosis superiores a las recomendadas. Se considera necesario establecer estrategias educativas que mejoren los hábitos de prescripción. (Acta Med Colomb 2015; 40: 218-226).

Introduction: obstructive lung diseases are common in patients older than 40 years and cause high morbidity and mortality worldwide. The patterns of drugs prescription for its treatment in Colombian patients are described in this study. Methods: descriptive observational study with patients over 40 years of both sexes, members of the General System of Social Security in Health, in continuous treatment with bronchodilators and / or inhaled steroids between September and December 2013, selected from a dispensing database of 6.5 million people. Sociodemographic and pharmacological variables (drugs with defined daily doses), concomitant medications and co-morbidities were collected. Analysis using SPSS 22. Results: A total of 6856 patients were included with a mean age of 73.8±11.3 years, 54% were women. Of the total of patients, 17.2% received monotherapy and 82.8% combined therapy. 74.3% of subjects received β2-adrenergics, most (81.5%) short-acting bronchodilators, while33.3% long acting bronchodilators. 73.1% received anticholinergics distributed between ipratropium (87.1%) and tiotropium (16.9%) and 71.7% received inhaled steroids. The medications that were most often concomitantly prescribed, were antihypertensive (68.9%), antiulcerants (56.1%) and lipid lowering drugs (46.2%). To be between 40 and 55 or over 80 years, receive any concomitant medication, inhaled corticosteroid use, bronchodilator monotherapy use and being treated in Bogota and Cali, was statistically significantly associated with lower risk of receiving long-acting bronchodilators. Conclusions: the prescription of short-acting bronchodilators predominate despite the limited clinical benefit reported. Most bronchodilators are used at higher than recommended doses. It is necessary to establish educational strategies to improve prescribing habits. (Acta Med Colomb 2015; 40: 218-226).

Avaliação da eficácia e segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única no tratamento de asma não controlada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado / Evaluation of the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol combination in uncontrolled asthma: a randomized, double-blind, multicenter, controlled clinical trial

OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única, em comparação ao uso de budesonida isolada em pacientes com asma não controlada. MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de fase III, com grupos paralelos, comparando a eficácia de curto prazo e a segurança da formulação em pó de budesonida (400 µg) e formoterol (12 µg) com a formulação em pó de budesonida (400 µg) em 181 participantes com asma não totalmente controlada. A idade dos participantes variou de 18-77 anos. Após um período de run-in de 4 semanas, durante o qual todos os participantes receberam budesonida duas vezes por dia, houve a randomização para um dos tratamentos do estudo. O tratamento foi administrado duas vezes ao dia por 12 semanas. Os principais desfechos foram VEF1, CVF e PFE matinal. Os dados foram analisados por intenção de tratar. RESULTADOS: O grupo tratado com a associação, quando comparado ao grupo budesonida isolado, teve uma melhora significativa no VEF1 (0,12 L vs. 0,02 L; p = 0.0129) e no PFE matinal (30,2 L/min vs. 6,3 L/min; p = 0,0004). Esses efeitos foram acompanhados por boa tolerabilidade e segurança, como demonstrado pela baixa frequência de eventos adversos menores. CONCLUSÕES: A associação em cápsula única de budesonida e formoterol mostrou ser eficaz e segura. Os resultados demonstram que essa formulação é uma opção terapêutica válida para a obtenção e manutenção do controle da asma.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol combination, in comparison with budesonide alone, in patients with uncontrolled asthma. METHODS: This was a randomized, double-blind, multicenter, phase III, parallel clinical trial, comparing the short-term efficacy and safety of the combination of budesonide (400 µg) and formoterol (12 µg), with those of budesonide alone (400 µg), both delivered via a dry powder inhaler, in 181 patients with uncontrolled asthma. The age of the patients ranged from 18 to 77 years. After a run-in period of 4 weeks, during which all of the patients received budesonide twice a day, they were randomized into one of the treatment groups. for 12 weeks. The treatment consisted of the administration of the medications twice a day for 12 weeks. The primary outcome measures were FEV1, FVC, and morning PEF. We performed an intention-to-treat analysis of the data. RESULTS: In comparison with the budesonide-only group patients, those treated with the budesonide-formoterol combination showed a significant improvement in FEV1 (0.12 L vs. 0.02 L; p = 0.0129) and morning PEF (30.2 L/min vs. 6.3 L/min; p = 0.0004). These effects were accompanied by good tolerability and safety, as demonstrated by the low frequency of adverse events, only minor adverse events having occurred. CONCLUSIONS: The single-capsule combination of budesonide and formoterol appears to be efficacious and safe. Our results indicate that this formulation is a valid therapeutic option for obtaining and maintaining asthma control. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01676987 [http://www.clinicaltrials.gov/]).

Corticosteroid therapy for asthma / Corticoterapia no tratamento da asma

Os corticosteroides são os mais efetivos controladores da asma. Eles suprimem a inflamação, principalmente através da inativação de múltiplos genes inflamatórios ativos através da reversão da acetilação da histona via recrutamento da histona desacetilase 2. Suprimindo a inflamação da via aérea, os corticosteroides inalatórios (CSi) reduzem a hiper-responsividade brônquica e controlam os sintomas da asma. Atualmente, os CSi representam a primeira linha de tratamento para todos os pacientes com asma persistente, controlando os sintomas e prevenindo as exacerbações. A associação de β2-agonistas de longa duração aos CSi aumenta o controleda asma e, habitualmente, ambos são administrados em um mesmo dispositivo inalatório, o que aumenta a adesão e o controle da asma com menores doses. A absorção dos CSi dos pulmões para a circulação sistêmica causa efeitos colaterais sistêmicos desprezíveis nas doses que a maioria dos doentes requer. Corticosteroides sistêmicos são usados no tratamentodas exacerbações agudas da asma e como tratamento de manutenção em pacientes com asma grave não controlada coma terapia inalatória máxima. Corticosteroides orais têm numerosos efeitos colaterais metabólicos e endócrinos e devem ser usados na menor dose necessária para controlar a doença