Análise do envolvimento do receptor de quimiocinas - CCR5 - na migração de células T reguladoras: correlação com o desenvolvimento de carcinoma espinocelular / Analysis of the involvement of CCR in the migration of T regulatory cells: the correlation with the development of squamous cell carcinoma

Apesar dos avanços sobre a efetiva participação das células T reguladoras (Treg) na resposta imune antitumoral, ainda existem vários pontos que precisam ser esclarecidos. Visto que, os fatores que controlam a migração destas células para o microambiente tumoral ainda não estão totalmente definidos, o esclarecimento dos mecanismos de migração de células Treg no contexto do câncer poderia fornecer novos alvos para o desenvolvimento de terapias mais específicas. Diversos modelos de estudo demonstraram que o recrutamento preferencial de células Treg ao invés de outros tipos de células T pode ser explicado pela expressão diferencial de receptores de quimiocinas como o CCR5. Assim, é de extrema importância estabelecer qual é o papel de CCR5 na migração de células Treg em tumores induzidos quimicamente e seu envolvimento no desenvolvimento tumoral. Baseado no exposto, o presente estudo analisou o envolvimento de CCR5 na migração de células Treg e a sua correlação com o desenvolvimento de carcinoma espinocelular (CEC) induzido quimicamente. Os resultados obtidos demonstraram que camundongos geneticamente deficentes de CCR5 (CCR5KO) apresentaram baixo número de células Treg nas lesões e foram menos suscetíveis ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular. Na fase de progressão tumoral verificou-se o desenvolvimento de CEC in situ por animais CCR5KO em combinação com a maior infiltração leucocitária, enquanto camundongos do grupo controle (WTCEC) apresentaram lesões de CEC bem diferenciado associado à elevada frequência de células Treg no microambiente tumoral e menor infiltração leucocitária. Interessantemente, a transferência adotiva de células Treg CCR5+ para animais CCR5KO (CCR5CEC Treg) resultou no acúmulo destas células no microambiente tumoral, elevado nível de CCL4, CCL17 e CCL22, e aumento da suscetibilidade desses animais à carcinogênese química. Verificou-se o desenvolvimento de CEC indiferenciado por animais CCR5CEC Treg e este foi...

Considering the advances on the effective participation of regulatory T cells (Treg) in the antitumor immune response, there are still several points that need to be clarified. The mechanisms that control the Treg cells migration to the tumor microenvironment are not completely defined, for these reason, establish these mechanisms could provide new targets for the development of more specific therapies. Several study models have demonstrated that preferential recruitment of Treg cells rather than other types of T cells can be explained by the differential expression of chemokine receptors such as CCR5. Thus, the present study examined the involvement of CCR5 in the migration of Treg cells and their correlation with the development of squamous cell carcinoma (SCC) chemically induced. The results showed that CCR5 knockout mice (CCR5KO) showed a low number of Treg cells in the lesions and these animals were less susceptible to the development of squamous cell carcinoma. SCC in situ was developed in CCR5KO mice and associated with high leukocytes infiltration, whereas the development SCC well differentiated in the control group (WTSCC) was associated with a high number of Treg cells and lower leukocyte infiltration in the tumor microenvironment. Interestingly, adoptive transfer of CCR5+Treg cells to CCR5KO mice (CCR5SCC Treg) resulted in the accumulation of these cells, high levels of CCL4, CCL17 and CCL22 in the tumor microenvironment and increased susceptibility to chemical carcinogenesis. CCR5SCCTreg mice developed SCC undifferentiated associated with a higher incidence of macrophages, myeloid and dendritic cells, CD19+, CD4+ T, CD8+ T lymphocytes, and Treg cells in the stage of tumor progression. Another relevant aspect of our study was the observation that adoptive transfer of CD4+CD25-CCR5+ T cells to CCR5KO animals (CCR5SCC CD4+) induced the development of SCC moderately differentiated with intermediate features observed in the WTSCC and CCR5SCC Treg...

Análise do envolvimento de células T reguladoras na hanseníase / Analysis of the involvement of regulatory T cells in leprosy

A hanseníase é uma doença crônica causada por Mycobacterium leprae e apresenta diversas formas clínicas. O entendimento da interação parasita-hospedeiro na hanseníase evidenciou que ocorre a persistência assintomática do patógeno, caracterizando um estado de latência. Os fatores mais importantes relacionados com a permanência do patógeno são: a patogenicidade do agente infeccioso e o perfil da resposta imune, no qual os eventos de migração celular, produção de citocinas, as células efetoras e reguladoras são extremamente relevantes. As células T reguladoras (Treg) desempenham papel central na regulação da resposta imune em infecções crônicas o que favorece a persistência do patógeno. A importância de células T reguladores na hanseníase ainda é pouco conhecida. Neste trabalho investigou-se a presença de células T reguladoras em lesões e sangue periférico de indivíduos com hanseníase. Inicialmente avaliou-se a proliferação e a produção de citocinas por células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com hanseníase. Os resultados evidenciaram que não há diferenças quanto à proliferação de células T e produção de IFN-γ e TNF-α por células desses pacientes, mas a produção de IL-4 e IL-5 foi detectada apenas entre os pacientes com hanseníase virchoviana. Em relação à presença de células T reguladoras, os resultados evidenciaram aumento no número de linfócitos T CD4+CD25+FoxP3+ no sangue periférico de pacientes com hanseníase virchoviana. As células T reguladoras dos pacientes com hanseníase apresentaram elevada expressão de moléculas co-inibitórias PD-1, CTLA-4, GITR e ICOS. De modo relevante, as células T CD4+CD25+ isolados de pacientes com hanseníase virchoviana apresentaram maior atividade supressora quando comparado às células isoladas de pacientes com hanseníase tuberculóide. As células T CD4+CD25+ de pacientes com hanseníase virchoviana inibiram a proliferação de PBMC alogênico e a produção de IFN-γ e TNF-α...

Leprosy is caused by Mycobacterium leprae and its clinical features depend on the host immune background. The understanding of parasite-host interactions in leprosy have highlighted asymptomatic persistence of the pathogen, which indicates that this infection becomes latent. The most important factors related to the permanence of pathogens are: the pathogenicity of the infectious agents; the profile of the immune response developed by the host whose events of cellular migration, cytokines production, and the effector and regulatory cells are extremely relevant. The regulatory T cells (Treg) seem to play a central role in the regulation of the immune response in chronic infections, which favors the persistence of the pathogen. Herein, we analyzed the relation between tuberculoid and lepromatous leprosy with the presence and function of T regulatory cells from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and skin lesions from these patients. First, the proliferation and cytokine production of PBMC isolated from leprosy patients were analyzed. We did not observe any difference in the proliferation ability or IFN-γ and TNF-α release; however, the production of IL-4 and IL-5 was detected only in patients with lepromatous leprosy. Furthermore, T CD4+CD25+FoxP3+ cells were detected in the PBMC of patients with leprosy and these cells from lepromatous patients showed high expression of co-inhibitory molecules such as PD-1, GITR, CTLA-4 and ICOS. T CD4+CD25+cells isolated from patients with lepromatous leprosy were significantly more suppressive than the cells obtained from tuberculoid patients. In addition, TCD4+CD25+ cells isolated from patients with lepromatous leprosy inhibited allogeneic PBMC proliferation and their production of IFN-γ and TNF-α. The results also demonstrated that IL- 10 and TGF-ß were co-expressed with CD25+ cells at the inflammatory infiltrate of skin lesions from lepromatous patients, but similar results were not detected among tuberculoid...