Modelo de impacto orçamentario do trastuzumabe subcutâneo comparado com o intravenoso no tratamento de câncer de mama HER-2 positivo no Sistema de Saúde Suplementar brasileiro / Budget impact model of subcutaneous compared with intravenous trastuzumab in the treatment of HER-2 positive breast cancer in the Brazilian Private Healthcare System

OBJETIVO: Estimar o impacto orçamentário do trastuzumabe subcutâneo, comparado com o in-travenoso, no Sistema de Saúde Suplementar (SSS) para o tratamento do câncer de mama inicial e metastático HER-2 positivo. MÉTODOS: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do SSS. Os tratamentos de câncer de mama inicial foram trastuzumabe em monoterapia e trastuzumabe com paclitaxel ou docetaxel. No câncer de mama metastático, considerou-se trastu-zumabe associado com docetaxel ou paclitaxel na primeira linha e em monoterapia na segunda linha. Para ambos, comparou-se a substituição do trastuzumabe intravenoso pelo subcutâneo. Uma pesquisa com 28 operadoras mapeou taxas, preços e tabelas de referência usadas para o reembolso de medicamentos, materiais e procedimentos. Uma equipe multidisciplinar estimou o uso de recur-sos. Custos médicos diretos foram incluídos e os preços foram obtidos de fontes públicas. O horizon-te temporal foi cinco anos e considerou-se a incorporação progressiva de trastuzumabe subcutâneo com 20% no primeiro ano até atingir 100%. RESULTADOS: Estimaram-se 31.589 pacientes com câncer de mama no SSS em cinco anos. O uso progressivo de trastuzumabe subcutâneo em comparação com o intravenoso levou a uma economia de 962,7 mBRL, 14,5 mBRL, 1,5 mBRL e 0,2 mBRL no SSS, para operadoras de saúde de grande, médio e pequeno porte, respectivamente. Materiais e procedimentos de suporte com taxas médicas foram os parâmetros mais sensíveis. CONCLUSÃO: O trastuzumabe subcutâneo em comparação com o intravenoso pode levar a uma economia de até 962,7 mBRL no tratamento do câncer de mama no SSS.

Objective: To estimate the budgetary impact of subcutaneous trastuzumab, compared with intravenous trastuzumab, in the Brazilian Private Healthcare System (PHS), to treat early and metastatic HER-2 positive breast cancer. Methods: Budgetary impact analysis was performed in PHS perspective. For early breast cancer, treatment options were trastuzumab monotherapy, and trastuzumab plus paclitaxel or docetaxel, after adjuvant chemotherapy. For metastatic breast cancer, trastuzumab was combined with docetaxel or paclitaxel in the first line, and it was given in monotherapy in the second line. For both, a comparison of switching from intravenous to subcutaneous therapy was made. A survey was performed with 28 health maintenance organizations to map fees and sources used for reimbursement of drugs, materials and procedures. Direct medical costs were included. Time horizon was 5 years and market share of subcutaneous trastuzumab vary from 20% to 100%. Results were presented according to size of health maintenance organizations and a deterministic sensitivity analysis was conducted to analyze model robustness. Results: In 5 years, 31,589 breast cancer patients were estimated for the PHS, 284 patients for big, 30 patients for medium, and 6 patients for small HMOs. The progressive uptake of subcutaneous trastuzumab, compared with in-travenous formulation, can save up to 962,7 mBRL, 14,5 mBRL, 1,5 mBRL and 0,2 mBRL, respectively. Materials and support procedures along with medical fees were the most sensitive parameters. Con-clusion: Compared with the intravenous administration, subcutaneous trastuzumab can save up to 962,7 mBRL costs in the breast cancer treatment in the Brazilian PHS

Assessment of HER-2 status in invasive breast cancer in Brazil / Avaliação de HER-2 no câncer de mama invasivo no Brasil

Summary Objective: To characterize the frequency of HER-2-positive breast cancer in Brazil. Method: In this prospective observational study, we first ascertained the HER-2 status of invasive breast cancer specimens by automated immunohistochemistry (IHC). For specimens classified as 2+ by IHC, we performed in situ hybridization (ISH). Results: From February, 2011 to December, 2012, 1,495 breast specimens were registered, and 1,310 samples collected at 24 centers were analyzed. Median patient age was 54 years, and the majority of samples were obtained from segmental (46.9%) or radical mastectomy (34.4%). The predominant histological type was invasive breast carcinoma of no special type (85%), 64.3% had tubule formation (grade 3), and estrogen/progesterone receptors (ER/PR) were positive in 77.4/67.8% of the specimens analyzed, respectively. Using IHC, we found a negative HER-2 status (0 or 1+) in 72.2% of specimens, and 3+ in 18.5%; the 9.3% scored as 2+ were further analyzed by ISH, of which 15.7% were positive (thus, 20.0% of samples were HER-2- -positive by either method). We found no association between HER-2 scores and menopausal status or histological type. Tumors classified as 3+ came from younger patients, and had higher histological grade and less frequent expression of ER/PR. In the North region of Brazil, 34.7% of samples were 3+, with lower frequencies in the other four regions of the country. Conclusion: Our findings provide estimates for the frequency of HER-2 positivity in Brazil and raise the hypothesis that biological differences may underlie the different distribution of breast-cancer phenotypes among different Brazilian regions.

Resumo Objetivo: Estimar a frequência de câncer de mama positivo para HER-2 no Brasil. Método: Neste estudo observacional e prospectivo, verificamos o escore de HER-2 de espécimes de câncer de mama invasivo por imuno-histoquímica automatizada (IHQ). Para amostras classificadas como 2+ por IHQ, fizemos hibridização in situ (HIS). Resultados: De fevereiro de 2011 a dezembro de 2012, 1.495 espécimes de mama foram registrados, e 1.310 amostras coletadas por 24 centros foram analisadas. A idade mediana das pacientes foi 54 anos, e a maioria das amostras foram obtidas a partir de mastectomia segmentar (46,9%) ou radical (34,4%). O tipo histológico predominante foi o carcinoma invasivo da mama, sem tipo especial (85%); 64,3% tinham formação de túbulos (grau 3); e os receptores de estrógeno (RE)/progesterona (RP) foram positivos em 77,4%/67,8% das amostras analisadas. Por IHQ, encontramos HER-2 negativo (0 ou 1+) em 72,2% das amostras, e 3+ em 18,5%; os 9,3% de casos classificados como 2+ foram analisados por HIS, e 15,7% deles foram positivos (assim, 20,0% das amostras foram positivas para HER-2 por qualquer método). Não encontramos associação entre escores de HER-2 e estado menopausal ou tipo histológico. Tumores classificados como 3+ vieram de pacientes mais jovens, tinham maior grau histológico e foi menos frequente a expressão de RE/RP. Na região Norte do Brasil, 34,7% das amostras foram 3+, com frequências mais baixas nas outras quatro regiões do país. Conclusão: Nossos resultados permitem estimar a frequência de positividade do HER-2 no Brasil, gerando a hipótese de que pode haver diferenças biológicas subjacentes à distribuição dos fenótipos de câncer de mama entre as diferentes regiões brasileiras.

Aplicação do processo analítico hierárquico para avaliação da primeira linha do tratamento do câncer de mama metastático HER 2 hiperexpresso na perspectiva do Sistema Único de Saúde / Application of the hierarchical analytical process for evaluation of first line treatment of metastatic HER2 overexpressed breast cancer from the perspective of the Brazilian Health System

O câncer de mama é o mais comum em mulheres no Brasil e no mundo, correspondendo a aproximadamente 22% dos casos de câncer nessa população. Para o ano de 2016, é prevista uma incidência de 57.960 novos em casos, de acordo com estimativas do Instituto Nacional do Câncer (INCA). Em 2013, a doença foi responsável por 14.388 mortes, sendo 181 homens e 14.206 mulheres. No Sistema Único de Saúde, há uma diversidade de esquemas de tratamento quimioterápico disponíveis, que podem ser combinados com terapias biológicas. Com o objetivo de contribuir para a tomada de decisão do processo de gestão de tecnologia, no âmbito do Sistema Único de Saúde, será desenvolvida uma metodologia de análise de decisão multicritério. O método escolhido foi o processo analítico hierárquico, e consiste no julgamento paritário para avaliação de importância dos critérios estabelecidos e desempenho das alternativas selecionadas para avaliação. Elaborou-se um questionário, aplicado a profissionais que atuam na assistência a pacientes com câncer de mama metastático HER-2 hiperexpresso, comparando o tratamento baseado em pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e docetaxel; trastuzumabe em combinação com docetaxel; e tratamento disponível em sua unidade de trabalho. Os dados obtidos serviram como parâmetros de entrada ao modelo. Foram avaliados, dessa forma, critérios relevantes ao tratamento e o desempenho das alternativas em cada critério. Como resultados, pode-se observar que o esquema terapêutico considerado mais adequado pelo modelo foi o baseado em pertuzumabe em combinação com trastuzumabe e docetaxel. Além de o critério menos pontuado ter sido qualidade de vida, os critérios mais sensíveis do modelo foram eventos adversos, custo-efetividade e impacto orçamentário, o que sugere que a classificação final das tecnologias tem estreita relação com a população participante do questionário

Interação entre especialidades: miocardiopatia dilatada e neoplasia de mama HER2 positiva / Interaction between specialties: dilated cardiomyopathy and HER2-positive breast Cancer / Interacción entre especialidades: miocardiopatía dilatada y neoplasia de mama HER2 positiva

O progresso no conhecimento dos mecanismos da doença e suas potenciais possibilidades de tratamento, têm com o incremento da pesquisa básica, trazido a algumas situações inusitadas. Como quando algo observado em uma situação específica, definida na prática clínica, pode ser transportado para o laboratório, instigando a investigação de uma provável terapêutica em uma doença não relacionada e fazendo o caminho inverso da "bench-to-bedside". Nos últimos anos, o uso de um anticorpo monoclonal, o trastuzumabe, mostrou-se imprescindível no tratamento das neoplasias de mama com amplificação/superexpressão de HER2, com ganho de sobrevida significativo nos contextos adjuvante e terapêutico. A observação da ocorrência de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumabe, assim como a identificação dos mecanismos relacionados a esse efeito colateral, possibilitaram a pesquisa desses mesmos fatores na miocardiopatia dilatada, de uma forma muito interessante.

Basic research may result in unexpected benefit in terms of progress in the understanding of mechanisms responsible for different diseases and their potential treatment alternatives. This is seen, for instance, when a specific situation, defined in clinical practice, may be translated into laboratory findings which suggest a new therapy for an unrelated disease, representing the inverse of the more usual bench-to-bedside path. During the past few years, the use of the monoclonal antibody trastuzumab, in the adjuvant and therapeutic context, has become of fundamental importance in the treatment of breast cancer with amplification/overexpression of HER2, resulting in significant increase in survival rates. The observation that trastuzumab also induces cardiotoxicity, and the identification of mechanisms involved in this side effect, have allowed the investigation of these factors as a therapeutic alternative for dilated cardiomyopathy, in a highly interesting fashion.

El progreso en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y sus potenciales posibilidades de tratamiento ocurre mediante el incremento de la investigación básica que se añade a algunas situaciones inusitadas. Así como cuando algo observado en una situación específica, definida en la práctica clínica, se puede trasladar al laboratorio, fomentando la investigación de una probable terapéutica en una enfermedad no relacionada, y haciendo el camino inverso de la "bench-to-bedside". En los últimos años, el uso de un anticuerpo monoclonal, el trastuzumabe, se halló imprescindible en el tratamiento de las neoplasias de mama con amplificación/superexpresión de HER2, con ganancia de sobrevida significativa en los contextos adyuvante y terapéutico. La observación de la ocurrencia de cardiotoxicidad inducida por el trastuzumabe, así como la identificación de los mecanismos relacionados a este efecto colateral, posibilitaran la investigación de estos mismos factores en la miocardiopatía dilatada, de una forma muy interesante.

Aspectos clínico-econômicos da quimioterapia adjuvante no câncer de mama HER-2 positivo / Clinical and economic issues in adjuvant chemotherapy for HER-2 positive breast cancer

OBJETIVO: Avaliar o impacto clínico e os custos do tratamento adjuvante para câncer de mama com superexpressão do receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico (HER-2). MÉTODOS: Foram obtidas medidas de eficácia (sobrevida livre de doença em 3 anos) dos ensaios de fase III com trastuzumabe para o câncer de mama HER-2 positivo: um estudo finlandês (FinHER), dois americanos (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project - NSAPB-31 e North Central Cancer Treatment Group N9831) e dois multinacionais (Herceptin Adjuvant, HERA e Breast Cancer International Research Group, BCIRG-006), e calculadas medidas de impacto clínico: redução de risco e número necessário para tratar (NNT). Foram estimados os custos com medicamentos antineoplásicos nestes diferentes regimes terapêuticos. RESULTADOS: A redução absoluta de risco com uso do trastuzumabe foi maior no estudo FinHER (11,7 por cento; IC 95 por cento: 2,2 por cento a 21,2 por cento). O NNT no FinHER foi 8 (IC 95 por cento: 3 a 28), 8 (IC 95 por cento: 7 a 11) no NSABP-31/N9831, 12 (IC 95 por cento: 9 a 18) no HERA, 14 (IC 95 por cento: 11 a 24) no BCIRG/com antraciclinas e 17 (IC 95 por cento: 12 a 34) no BCIRG/sem antraciclinas. O custo para evitar um caso de recidiva seria R$ 418.285,44 com o regime FinHER, R$ 1.716.789,44 no NSABP-31/N9831, R$ 2.481.891,58 no HERA, R$ 2.963.634,62 no BCIRG/com antraciclinas e R$ 3.930.520,43 no BCIRG/sem antraciclinas. CONCLUSÃO: Restringir o uso do trastuzumabe à fase inicial de quimioterapia adjuvante (FinHER) permite beneficiar, do ponto de vista econômico, quatro a nove vezes mais pacientes que a monoterapia adjuvante prolongada como usada nos demais protocolos.

PURPOSE: To examine efficacy figures and drug expenditure for adjuvant chemotherapy in human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) positive breast cancer, in the Brazilian supplemental health insurance market. METHODS: We obtained efficacy data (disease free survival at 3-years) and drug cost estimate for current adjuvant strategies in HER-2 positive breast cancer: Finland Herceptin (FinHER), National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSAPB-31), North Central Cancer Treatment Group (N9831), Herceptin Adjuvant (HERA) and Breast Cancer International Research Group (BCIRG-006). We estimated clinical impact measures - number needed to treat (NNT) and absolute risk reduction (ARR) - and total drug cost by protocol to avoid one single cancer recurrence. RESULTS: The largest ARR was 11.7 percent (95 percent CI: 2.2 percent to 21.2 percent) in the FinHER study, and the smallest in the nonanthracycline arm of the BCIRG trial, 4.9 percent (95 percent CI: 1.8 percent to 8.1 percent). The NNT was 8 (95 percent CI: 3 to 28) in the FinHER, 8 (95 percent CI: 7 to 11) in the NSABP-31/N9831, 12 (95 percent CI: 9 to 18) in the HERA, 14 (95 percent CI: 11 to 24) in the BCIRG/Anthracycline, and 17 (CI 95 percent CI: 12 to 34) in the BCIRG/Nonanthracycline. Drug cost to avoid one single cancer recurrence would be R$ 418,285.44 with the FinHER regimen, R$ 1,716,789.44 with the NSABP-31/N9831, R$ 2,481,891.58 with the HERA, R$ 2,963,634.62 with the BCIRG/Anthracicline, and R$ 3,930,520.43 with the BCIRG/Nonanthracycline (exchange rate: R$ 1.00 = USD 0.56). CONCLUSION: From an economic viewpoint, four to seven times more patients could benefit by using a short-course of trastuzumab at the initial adjuvant chemotherapy cycles (FinHER regimen) than by the prolonged trastuzumab administration as used in other adjuvant schedules.

Trastuzumabe: mecanismos de resistência e possibilidades terapêuticas em câncer de mama HER-2 positivo

O receptor do fqtor de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2) é um receptor trasnsmembranacom atividade tirosina quinase, tal molécula encontra-se hiper-expressa em aproximadamente 20% a 25% dos carcinomas invasivos de mama. Os pacientes que apresentam esta característica molecular apresentam padrão de sensibilidade a agentes antineoplásicos diferente dos outros tumores e também um pior prognóstico. O trastuzumabe (Herceptin, Genentech) é um anticorpo monoclonal humanizado do tipo IgG1, direcionado à porção extracelular do HER-2. A adição do trastuzumabe à quimioterapia resulta aumento na sobrevida das pacientes, seja na doença metastática ou no tratamento adjuvante. Infelizmente, uma importante fração destas pacientes não atinge resposta à terapia inicial com trastuzumabe e a vasta maioria daquelas que responde inicialmente desenvolverão resistência em um perído de um ano. Nesta revisão, iremos discutir os mecanismos moleculares que levam à resistência a este agente, assim como as possibilidades terapêuticas que emergem deste conhecimento.

The human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) is a transmembrane receptor with tyrosine-kinase activity overexpressed in about 20-25% of invasive carcinomas of the breast. Patientes with such tumors have different responses to therapeutic agents and a worse outlook, with reduced progression-free and overall survival, when compared with patients harboring HER-2 negative tumors. Trastuzumab (Herceptin, Genentech) is a humanized IgG1 monoclonal antibody against the extracellular domain of HER-2. The combined use of trastuzumab and chemotherapy has resulted in an increase in overall survival rates in the metastatic setting. Unfortunately, a sizable fraction of patients do not respond to initial therapy with trastuzumab, either as a single agent or in combination with chemotherapy, and the vast majority of patients initially responding eventually develop resistance to treatment within 1 year. This review will discuss several molecular mechanisms that can lead to development of trastuzumab resistance, as well as the possibility of exploring these aberrations as therapeutic targets that could help avoid or overcome resistance to trastuzumab, thus enhancing the therapeutic arsenal and the life expectancy of patients with HER2-positive breast cancer.