Design and optimization of self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) of felodipine for chronotherapeutic application

The objective of this research work was to design, develop and optimize the self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS) of Felodipine (FL) filled in hard gelatine capsule coated with polymer in order to achieve rapid drug release after a desired time lag in the management of hypertension. Microemulsion is composed of a FL, Lauroglycol FCC, Transcutol P and Cremophor EL. The optimum surfactant to co-surfactant ratio was found to be 2:1. The resultant microemulsions have a particle size in the range of 65-85 nm and zeta potential value of -13.71 mV. FL release was adequately adjusted by using pH independent polymer i.e. ethyl cellulose along with dibutyl phthalate as plasticizer. Influence of formulation variables like viscosity of polymer, type of plasticizer and percent coating weight gain was investigated to characterize the time lag. The developed formulation of FL SMEDDS capsules coated with ethyl cellulose showed time lag of 5-7 h which is desirable for chronotherapeutic application.

O objetivo desse trabalho de pesquisa foi planejar, desenvolver e otimizar sistema de liberação de fármaco auto-microemulsificante(SMEDDS) de felodipino (FL) em cápsulas de gelatina dura revestidas com polímero, a fim de obter liberação rápida após tempo desejado no manejo da hipertensão. A microemulsão é composta de FL, lauroglilcol FCC, Transcutol P e Cremophor EL. A proporção ótima de tensoativo e de co-tensoativo foi de 2:1. As microemulsões resultantes têm tamanho de partícula na faixa de 65-85 nm com potencial zeta de -13,71 mV. A liberação de FL foi ajustada adequadamente, utilizando-se polímero independente de pH, como etilcelulose com ftalato de dibutila como plastificante. A influência das variáveis da formulação, como viscosidade do polímero, tipo de plastificante e ganho percentual de peso do revestimento foi investigada para caracterizar o intervalo de tempo de liberação. A formulação de cápsulas de FL SMEDDS revestidas com etilcelulose mostrou intervalo de tempo de liberação de 5 a 7 horas, o que é desejável para uma aplicação cronoterapêutica.

Qual(ais) o(s) antagonistas dos canais de cálcio mais indicado(s) no tratamento da hipertensão arterial? / Which are the most indicated calcium channel antagonists for the treatment of arterial hypertension?

O tratamento farmacológico da hipertensão arterial pode ser iniciado com qualquer um dos cinco principais grupos de fármacos anti-hipertensivos (diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, antagonistas dos canais de cálcio e betabloqueadores). Entre estes, os antagonistas dos canais de cálcio promovem redução da pressão arterial, em última análise, pela diminuição da resistência vascular periférica. São divididos em dois subgrupos, os não diidropiridínicos (benzotiazepinas e fenilalquilaminas) e os diidropiridínicos. No primeiro, temos o Verapamil e o Diltiazem, respectivamente; e, no segundo, a Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nitrendipina, Anlodipina, Lacidipina, Lercanidipina, Manidipina e Levanlodipina. Na HA devem ser usados apenas fármacos de ação prolongada. Os medicamentos do primeiro subgrupo apresentam ações adicionais sobre o miocárdio e devem ser usados com cautela. Os efeitos adversos mais frequentes dos antagonistas do cálcio estão relacionados à vasodilatação periférica (cefaleia, rubor facial e tontura), e um efeito que aparece com certa frequência é o edema maleolar que pode ser limitante no uso e não tem relação com retenção hídrica. Há inúmeras evidências baseadas em ensaios clínicos randomizados, meta-análises e revisões sistemáticas, dos efeitos benéficos destes fármacos no controle da PA e na redução de eventos cardiocirculatórios, tanto em monoterapia quanto em associação com outros antihipertensivos. A escolha de qual antagonista de cálcio será prescrito deve ser baseada na característica do paciente, na eficácia terapêutica, na duração da ação, na tolerabilidade e na experiência clínica.

Pharmacological treatment of high blood pressure can begin with any of the five main group of antihypertensive drugs (diuretics, ace inhibitors, angiotensin receptors blockers, calcium channel blockers and betablockers). Among these, calcium channel blockers reduce blood pressure mainly by decreasing periphereal vascular resistance. They are divided in two subgroups: non dihydropyridines (benzothiazepines and fenilalquilaminas) and dihydropyridines. In the first subgroup are included Verapamil and Diltiazem respectively, and in the second Nifedipine, Felodipine, Isradipine, Nitrendipine, Anlodipine, Lacidipine, Lercanidipine, Manidipine e Levanlodipine. In high blood pressure treatment only those with long term action should be used. The drugs from the first subgroup have additional action at the miocardium and should be used with caution. The most usuals side effects of the calcium channel blockers are due to periphereal vasodilation (headache, flushing and dizziness) and other side effect often seen is malleolar edema wich can limit its use and is not caused by fluid retention. There are several evidences from randomized clinical trials, meta-analysis e sistematic reviews, of the benefits that these drugs lead in reducing blood pressure and cardiovascular events both in monotherapy or in association with other antihypertensive drug. The choice between wich calcium channel blocker to be used should be made considering the patient characteristics, therapeutic efficacy, action duration, tolerability and clinical experience.

Hipertensão arterial sistêmica / Systemic arterial hypertension

A hipertensão tem alta prevalência e é importante fator de risco cardiovascular. De fácil diagnóstico e tratamento, mas com poucos pacientes controlados. Após diagnosticada, a estratificação do risco cardiovascular associado vai indicar qual a melhor conduta terapêutica. O tratamento consiste em mudança do estilo de vida (restrição ao sal, manutenção do peso ideal, atividade física regular, maior ingestão de frutas, verduras e cereais e moderação na ingestão álcool). Caso necessário, será também iniciado o tratamento medicamentoso com qualquer uma das cinco classes de anti-hipertensivos disponíveis (diuréticos, beta-bloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores AT1 de angiotensina II). Os benefícios dependem mais do controle efetivo da pressão que do tipo de fármaco utilizado. Para que sejam alcançadas as metas de controle da pressão há a necessidade de atenção especial com a adesão ao tratamento que representa um grande desafio.

Desmitificando o uso de betabloqueadores no tratamento da hipertensão arterial sistêmica / Demystifying the use of beta-blockers in the treatment of systemic hypertension

O uso de betabloqueadores (BBs) no tratamento da hipertensão arterial (HAS) tem sofrido diversas mitificações quanto ao seu real benefício. Quatro principais pontos têm sido divulgados como "verdades": os BBs são considerados pelas diretrizes como fármacos de quarta linha; teriam uma ação hipotensora fraca em relação aos outros fármacos; trariam poucos benefícios na prática clínica sobre o prognóstico evolutivo de pacientes com HAS; e são de difícil manuseio, por apresentarem uma série de paraefeitos. Os BBs apresentam um importante papel no controle da HAS, com benefícios clínicos bem demonstrados e com paraefeitos facilmente evitáveis através do conhecimento do seu comportamento farmacológico

The use of beta-blockers (BBs) in the treatment of hypertension (HTN) has undergone several mystification regarding its real benefit. Four main points have been discloses as "truths": the BBs are considered as drugs by the guidelines of the fourth line; would have a weak hypotensive action in relation to other drugs; would bring little benefit in clinical practice on the prognostic evaluation of patients with hypertension; and are difficult to handle because they present a series of side-effects. BBs have an important role in the control of hypertension, with clinical benefits demonstrated and well side-effects easily preventable through knowledge of their pharmacological behavior

Tratamento da hipertensäo arterial sistêmica com urapidil: estudo na hipertensäo leve e moderada com monitorizaçäo ambulatorial da pressäo arterial / Treatment of Arterial Hypertension with Urapidil. Study in Mild and Moderate Hypertension with Ambulotory Blood Pressure Monitoring

Objetivo - Estudar a eficácia e tolerabilidade de urapidil em pacientes portadores de hipertensäo arterial leve a moderada, com monitorizaçäo ambulatorial da pressäo arterial (MAPA). Métodos - Foram estudados 20 pacientes de ambulatório, com idades de 40 a 75 anos, ambos os sexos, com pressäo arterial diastólica (PAD) entre 90 a 115mmHg. Utilizou-se a PAD como critério de seguimento, medida com esfigmomanômetro de mercúrio; realizou-se a MAPA de 24h para observaçäo do comportamento pressórico no período. Após 15 dias de wash out foi administrado urapidil por via oral, iniciando com 60mg/dia, aumentando para 120mg/dia e, posteriormente, para 180mg/dia, durante 2 semanas para se obter o nível de controle desejado de PAD menor ou igual a 90mmHg, seguindo-se tratamento de mais 8 semanas. Realizaram-se exames laboratoriais, ECG, MAPA e avaliaçäo clínica no pré e pós-tratamento, com observaçöes clínicas a cada duas semanas. Resultados - Em 15 pacientes (75//) obteve-se o controle da PA segundo os critérios do protocolo (p < 0,001). Ocorreu diminuiçäo significativa da PAS e PAD em 90// dos pacientes. Dos 5 restantes (25//), em 3(15//) näo se obteve o controle da PA e em 2// (10//) o tratamento foi interrompido por efeitos colaterais näo controlados. Os efeitos colaterais masi freqüentes foram a tontura, mal-estar, náuseas mas 60// dos pacientes näo os apresentaram. A duraçäo dos efeitos colaterais, exceto em um paciente, näo ultrapassou os 30 dias. Näo foram observadas alteraçöes significantes nos exames laboratoriais, quando comparadas as fases de pré e pós-tratamento. A MAPA mostrou melhora do comportamento da hipertensäo, com manutençäo do ritmo circadiano da pressäo arterial. Conclusäo - O urapidil mostrou ser um anti-hipertensivo eficaz no tratmento de pacientes com hipertensäo arterial leve e moderada, com aceitável controle dos níveis pressáricos e sem alterar os parâmetros loboratoriais avaliados