Glucosilación no enzimática y complicaciones crónicas de la diabetes mellitus / Non-enzymatic glycosylation and chronic complications of diabetes mellitus

La hiperglucemia es considerada hoy como un factor patogénico fundamental del desarrollo de las complicaciones neurovasculares diabéticas y, específicamente, desempeña un papel preponderante en el fenómeno de la glucosilación no enzimática y la formación de productos finales de la glucosilación avanzada. Objetivos: describir los mecanismos de la formación de los productos finales de la glucosilación avanzada y su relación con las complicaciones de la diabetes mellitus. Desarrollo: los productos finales de la glucosilación avanzada se producen por la reacción no enzimática de la glucosa y otros derivados glucados (glioxal, metilglioxal y 3-desoxiglucosona) con grupos amino de proteínas de larga vida. La glucosilación altera la estructura, las propiedades físico-químicas y la función de las proteínas intracelulares y extracelulares. En la membrana basal de los pequeños vasos se produce un engrosamiento y una distorsión de su estructura, que ocasiona pérdida de la elasticidad de la pared vascular y una permeabilidad anormal de esta a las proteínas (disfunción endotelial), así como aumento de la génesis de especies reactivas del oxígeno. La unión de productos finales de la glucosilación avanzada a sus receptores de membrana favorece la producción citoquinas y factores de crecimiento por los macrófagos y células mesangiales. Todo lo anterior favorece al desarrollo de aterosclerosis. Los productos finales de la glucosilación avanzada desempeñan un importante papel en el desarrollo de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en el diabético. El control metabólico estricto de la glucemia y, en la actualidad, la terapéutica farmacológica con agentes que inhiben la formación de productos finales de la glucosilación avanzada o tienen acción antioxidante, constituyen alternativas terapéuticas para la prevención y solución del problema de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus(AU)

Hyperglycemia is nowadays considered as a fundamental pathogenic factor for development of diabetic neurovascular complications and, specifically, plays a prevailing role in phenomenon of non-enzymatic glycosylation and the formation of end-products of advanced glycosylation. Objetives: to describe the mechanisms of end-products of advanced glycosylation and its relation to complications of diabetes mellitus. The above mentioned end-products are produced by the non-enzymatic reaction of glucose and other derivatives including glioxal, methylglioxal and 3-desoxiblucosone with amines groups of long-life proteins. The glycosylation changes the structure, the physical-chemical properties and the function of intracellular and extracellular proteins. In basal membrane of small vessels it is produced a thickening and a structure distortion provoking the elasticity of the vascular wall and its abnormal permeability to proteins (endothelial dysfunction), as well as an increase of genesis of oxygen-reactive species. The link of end-products of advanced glycosylation with its membrane receptors favor the production of cytokines and growth factors by macrophages and mesangial cells. All above mentioned favor the development of atherosclerosis. The end-products of advanced glycosylation play a significant role in the development of microvascular and macrovascular complications in the diabetic patient. The strict metabolic control of glycemia and at present time, the pharmacologic therapeutics including agents inhibiting the formation of end-products of the advanced glycosylation have antioxidant action or are therapeutical alternatives for prevention and solution of the problem related to chronic complications of diabetes mellitus(AU)

Los procesos de glucosilación no enzimática: [revisión] / The nonenzymatic glycosylation processes: [review]

Se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de actualizar los conocimientos sobre el proceso de glucosilación no enzimática. Su importancia fisiológica se puso de manifiesto a partir del hallazgo de que parte de la hemoglobina en la sangre de individuos sanos está glucosilada y que el nivel de glucosilación es mayor en pacientes diabéticos. La colágeno fue la primer proteína donde se demostró la existencia de enlaces intermoleculares covalentes producidos por este mecanismo en la base molecular de la glomerulopatía y retinopatía diabética. La disminución de la actividad biológica como consecuencia de la glucosilación aparece en un reducido número de pacientes, incluyendo varios sistemas enzimáticos donde grupos amino participaron en la catálisis enzimática. La activación de receptores por la unión de proteínas con los productos de glucosilación avanzada estimula la producción en macrófagos, células endoteliales y mesangiales de factores de crecimiento y mecanismos procoagulantes que favorecen la formación de trombos en los sitios de acumulación extracelular de estos compuestos, la oclusión de vasos, hipoxia y necrosis tisular. Las reacciones en las que intervienen radicales libres, participan en la formación de los productos de glucosilación avanzada provocando su unión de manera covalente e irreversible a las proteínas favoreciendo la ateroesclerosis. En la Diabetes la hemoglobina glucosilada y la fructosamina son las determinaciones de laboratorio más frecuentes utilizadas en el control metabólico y su estabilidad, que permite prevenir los efectos nocivos de la hiperglucemia.

A bibliographical revision with the objective to bring-up-to date the knowledge on the nonenzymatic glycosylation process was carried out. Its physiologic importance was shown, starting from the discovery that a part of the hemoglobin in blood of healthy individuals is glycosylated and the glycosylation level is bigger in diabetic patients. The collagen was the first protein where the existence of covalent intermolecular bonds was demonstrated produced by this mechanism in the molecular basis of the glomerulopathy and diabetic retinopathy. The decrease of the biological activity as consequence of glycosylation appears in a reduced number of patients, including several enzymatic systems where amino groups participated in the enzymatic catalysis. The receptors´activation for proteins union with products of advanced glycosylation stimulates the production in macrophages, endothelial and mesangial cells of growth factors and procoagulant mechanisms that favor the thrombus formation in the places of extracellular accumulation of these compounds, the occlusion of vessels, hypoxia and tissular necrosis. Reactions in which intervene free radicals, participate in the formation of the advanced glycosylation products causing its union in covalent and irreversible way to the proteins favoring atherosclerosis. In diabetes the glycosylated hemoglobin and the fructosemia are the most frequent laboratory determinations used in the metabolic control and its stability allow us to prevent the noxious effects of hyperglycemia.