Molecular basis of basal cell carcinoma

Abstract: Basal cell carcinoma is the most common cancer, presenting low mortality but high morbidity, and it has as risk factor exposure to sunlight, especially UVB spectrum. The most important constitutional risk factors for basal cell carcinoma development are clear phototypes (I and II, Fitzpatrick classification), family history of basal cell carcinoma (30-60%), freckles in childhood, eyes and light hair. The environmental risk factor better established is exposure to ultraviolet radiation. However, different solar exposure scenarios probably are independent risk factors for certain clinical and histological types, topographies and prognosis of this tumor, and focus of controversy among researchers. Studies confirm that changes in cellular genes Hedgehog signaling pathway are associated with the development of basal cell carcinoma. The cellular Hedgehog signaling pathway is activated in organogenesis, but is altered in various types of tumors.

Prevalência de lesões cutâneas actínicas em pacientes com carcinoma basocelular do segmento cefálico: um estudo caso-controle / Prevalence of actinic skin lesions in patients with basal cell carcinoma of the head: a case-control study

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de lesões cutâneas actínicas em portadores de carcinoma basocelular do segmento cefálico. MÉTODOS: Foi conduzido estudo tipo caso-controle. Os casos, constituídos por pacientes com carcinoma basocelular sólido, primário, menor que dois centímetros, no segmento cefálico; e controles, por pacientes com outras dermatoses. Foram analisadas variáveis constitucionais, comportamentais e lesões actínicas. RESULTADOS: Avaliaram-se 120 casos e 360 controles. Mílio facial (OR = 2,3), leucodermia puntacta de membros superiores (OR = 2,9) e cutis romboidalis nuchae (OR = 1,8) associaram-se à neoplasia independentemente das demais variáveis, sugerindo um fenótipo de risco. Houve ainda associação com fenótipos claros, genética familiar e exposição solar cumulativa. Queimadura solar, tabagismo e alcoolismo não foram identificados como fatores de risco. O uso de fotoprotetores não evidenciou proteção; porém, o grupo controle era composto por pacientes dermatológicos, aos quais são indicados fotoprotetores regularmente. CONCLUSÃO: Lesões actínicas foram mais prevalentes em portadores de carcinoma basocelular sólido do segmento cefálico que em controles, especialmente mílio, cutis romboidalis nuchae e leucodermia puntacta, independentemente dos demais fatores de risco conhecidos.

OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of actinic skin lesions in patients with basal cell carcinoma of the head. METHODS: A case-control study was carried out. Cases were patients with primary, solid basal cell carcinoma of the head, less than two centimeters in diameter; and as controls, patients with other dermatoses. Constitutional and behavioral variables were analyzed, as well as actinic lesions. RESULTS: One hundred twenty cases and 360 controls were evaluated. Facial milia (OR = 2.3), leukoderma punctata of the upper limbs (OR = 2.9), and cutis rhomboidalis nuchae (OR = 1.8) were associated with neoplasms regardless of other variables, suggesting a risk phenotype. There was also association with light hair and eye color phenotypes, family genetics, and cumulative sun exposure. Sunburn, smoking, and alcoholism were not identified as risk factors. The use of sunscreens showed no evidence of protection; however, the control group consisted of dermatology patients who are often prescribed sunscreens. CONCLUSION: Actinic lesions were more prevalent in patients with solid basal cell carcinoma of the head than in controls, especially milia, cutis rhomboidalis nuchae, and leukoderma punctata, regardless of other known risk factors.

HLA and skin cancer / HLA e câncer de pele

Skin cancer - melanoma and non melanoma - are common neoplasm with rising incidence over the last decades. It is an important public health problem. Its pathogenesis is not completely understood and the same happens with the genetic factors involved. The genes that encode the HLA are associated with some tumors and they may be responsible for one of the mechanisms that take part in the development of the before mentioned cancers. We have reviewed the literature on the subject of HLA antigens, melanoma and non melanoma skin cancer.

Os cânceres da pele - melanoma e não-melanoma - são neoplasias comuns e com incidência crescente ao longo de décadas. Representam um importante problema de saúde pública. A patogênese destas neoplasias não é completamente compreendida, assim como não o são os fatores genéticos envolvidos. Os genes HLA estão associados a alguns tumores e podem representar um dos mecanismos implicados no desenvolvimento do câncer de pele. Apresenta-se uma revisão atualizada sobre a relação entre antígenos HLA, câncer da pele não-melanoma e melanoma.

Detección de virus papiloma humano (mucoso y asociado a epidermodisplasia verruciforme) en carcinomas basocelulares y espinocelulares cutáneos de pacientes inmunocompetentes / Detection of human papillomavirus in basal and squamous cell carcinoma of immunocompetent patients

Estudios epidemiológicos y experimentales han confirmado el rol del Virus Papiloma Humano (VPH) en la patogénesis del cáncer de piel no melanoma (CCNM) en pacientes inmunosuprimidos, con epidermodisplasia verruciforme (EV) y en pacientes trasplantados. El rol que juega este virus en pacientes inmunocompetentes está aún por ser demostrado. Objetivos: Determinar la presencia de VPH mucosos y EV relacionados en tumores cutáneos no melanoma, queratosis actínicas y en piel sana de pacientes inmunocompetentes.Material y Métodos: Se analizaron 19 biopsias de tumores de 18 pacientes con carcinomas basocelulares, 10 biopsias de 4 pacientes con carcinomas espinocelulares, 4 biopsias de 3 pacientes con queratosis actínicas; y 33 biopsias de piel perilesional de nevos extirpados de 33 sujetos control. Todas estas muestras fueron analizadas mediante PCR usando primers estandarizados para la búsqueda de VPH mucosos (partidores GP5+/GP6+) y EV-VPH (partidores CP65-CP70 y CP66-CP69). Resultados: No se detectaron VPH mucosos ni EV relacionados en ninguna de las muestras analizadas.Discusión: Las biopsias de los pacientes inmunocompetentes no se asociaron a una infección detectable por VPH. Este estudio no apoya la asociación en nuestra población entre la infección por VPH y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma en sujetos inmunocompetentes.

Epidemiological and experimental studies have confirmed the role of human papillomavirus (HPV) in the pathogenesis of non-melanoma skin cancer (NMSC) in immunosuppressed patients, in patients with epidermodysplasia verruciformis (EV), and in recipients of organ transplant. The role of this virus has not yet been demonstrated in immunocompetent patients. Objectives: To determine the presence of mucosal HPV and EV-HPV in non-melanoma cutaneous tumors, actinic keratosis and healthy skin in immunocompetent patients.Methods: 19 tumor biopsies (fresh frozen tissue) from 18 patients with basal cell carcinoma, 10 biopsies from 4 patients with squamous cell carcinoma, and 4 biopsies from 3 patients with actinic keratosis, as well as 33 biopsies of perilesional skin from nevi from 33 control subjects. All samples were analyzed via polymerase chain reaction (PCR) using standardized consensus primers for the detection of mucosal HPV (GP5+/GP6+) and EV-HPV (CP65-CP70 and CP66-CP69). Results: Mucosal HPV and EV- HPV were not detected in any of the biopsies of the study patients, despite external positive controls and excellent DNA quality.Conclusions: The biopsies of the immunocompetent patients were not associated with a detectable HPV infection. Our data do not support the role of HPV as an etiologic factor in NMSC in immunocompetent patients.

Early-onset of sporadic basal-cell carcinoma: germline mutations in the TP53, PTCH, and XPD genes

BACKGROUND: Basal cell carcinoma (BCC) is the most common non-melanoma skin cancer in the Western world. The objective of this study was to examine together germline mutations in the TP53, PTCH, and XPD genes as risk factors for developing BCC at a young age. We hypothesized that mutations in these genes significantly increase the risk of early-onset BCC (< or = 35 years). METHODS: The PCR, DNA sequencing and Restriction Fragment Length Polymorphisms methods were utilized to study eight Puerto Rican patients with a confirmed diagnosis of BCC before age 35. RESULTS: A novel germline mutation (T:A transversion) was identified at the exon 4, codon 50 of the TP53 gene of one BCC patient. No other mutations were found at the TP53 or PTCH genes. The presence of the XPD mutant allele is associated with a seven-fold increase in risk (OR = 7.0, p = 0.03) for developing BCC prior to age 35. In addition, the DNA Repair Capacity (DRC) of these BCC patients showed a 47% reduction that was significant in relation to age-matched controls (p = 0.021). However, the XPD mutant allele was not associated with the decrease in DRC observed in BCC participants. CONCLUSIONS: The evaluated population presented BCC before age 35, a phenomenon that is so rare as to make very difficult the study of this subpopulation with a larger sample size. The results of this study, suggest that the XPD Lys751Gln polymorphism may have a significant role in the development of early-onset BCC in the Puerto Rican population.

Influence of the glutathione s-transferase gene polymorphisms on the susceptibility to basal cell skin carcinoma

Background: The identification of groups at high risk is fundamental to determine preventive strategies for skin cancer. Destructive reactive oxygen species produced by UVA or chemical carcinogens are metabolized by a series of enzymes. Polymorphisms of genes encoding for these enzymes may produce defective proteins with a diminished ability to detoxify a wide range of carcinogens. Aims: To ascertain the influence and potential interactions of several polymorphisms of genes encoding four important antioxidant GST enzymes in the susceptibility to cancer among Brazilians. Material and methods: We compared the genotypes of Glutathione S-Transferase mu, theta, pi and omega (GSTM1, GSTT1, GSTP1 and GSTO2) in a group of 102 patients with skin lesions and 124 controls. Results: Patients with Basal Cell Skin Carcinoma (BCC) presented the combined GSTM1-GSTT1+ genotype more frequently (49.1 percent) than controls (29.8 percent) (Fisher test; p =0.04), conferring a 2.273 (Odds Ratio; 95 percent CI =1.199-4.308) higher risk for BCC. We were not able to find any other association between genotypes or between any genotype and the patients' clinical features. Conclusions: The GST profile may help identify Brazilian individuals at higher risk for BCC.

Antecedentes: La identificación de grupos en riesgo elevado es fundamental en la determinación de las estrategias preventivas para el cáncer de la piel, el maligno humano más común. Las especies reactivas destructivas del oxígeno producidas por UVA o los agentes carcinógenos químicos son metabolizadas por una serie de enzimas. Los polimorfismos de los genes que codifican para estas enzimas pueden producir las enzimas defectuosas con una capacidad disminuida de desintoxicar una amplia gama de agentes carcinógenos. Objetivo: Este estudio fue diseñado para comprobar las interacciones de la influencia y del potencial de varios polimorfismos de los genes que codificaban 4 enzimas importantes del antioxidante GST en la susceptibilidad al cáncer entre brasileños. Métodos: Comparamos los genotipos del mu del S-Transferase del Glutathione, de la theta, de pi y de Omega (GSTM1, GSTT1, GSTP1 y GSTO2) en un grupo de 102 lesiones de piel y de 124 controles. Resultados: Los pacientes con el carcinoma basocelular (BCC) presentaron el genotipo combinado de GSTM1-GSTT1+ más frecuente (49,1 por ciento) que los controles (29,8 por ciento) (Fisher test; p =0,04), confiriendo 2.273 (Odds Ratio 95 por ciento CI =1.199-4.308) un riesgo más alto para BCC. No encontramos ninguna otra asociación entre los genotipos o entre ningún genotipo y características clínicas de los pacientes. Conclusiones: Sugerimos que el perfil de GST pueda ayudar a identificar a individuos brasileños en un riesgo más alto para BCC.

Allelic imbalance studies of chromosome 9 suggest major differences in chromosomal instability among nonmelanoma skin carcinomas

CONTEXTO: Vários estudos de perda de heterozigozidade na região 9p21-p22, que abriga os genes supressores tumorais CDKN2a/p16INK4a, p19ARF e p15INK4b, têm sido realizados em uma ampla série de tumores humanos, incluindo os melanomas familiares. Perdas e ganhos em outras regiões do cromossomo 9 também têm sido observados com freqüência e podem indicar mecanismos adicionais no processo de tumorigênese dos carcinomas basocelulares da pele. OBJETIVO: Investigar o equilíbrio alélico existente na região 9p21-p22 em carcinomas basocelulares. TIPO DE ESTUDO: Análise molecular de marcadores de microssatélites em tumores e controles. LOCAL: Dois serviços de dermatologia de atendimento terciário em universidades públicas de São Paulo e o Laboratório de Genética Molecular do Câncer da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Brasil. PARTICIPANTES: Examinamos 13 casos benignos, incluindo 4 queratoses solares, 3 queratoacantomas, 3 nevos melanocíticos, 2 doenças de Bowen e 1 neurofibroma cutâneo, além de 58 tumores malignos da pele: 14 de células escamosas, 40 carcinomas basocelulares e 4 melanomas; em pacientes consecutivamente encaminhados à clínica de Dermatologia da Unicamp e que concordaram em participar do estudo. VARIÁVEIS ESTUDADAS: O tumor principal e uma porção normal de pele não-adjacente foram removidos cirurgicamente de pacientes que consecutivamente procuraram os ambulatórios de dermatologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade Estadual de São Paulo (Unesp), São Paulo, por causa de lesões cutâneas. Extraímos DNA tanto de tecido tumoral como do correspondente tecido normal de cada paciente. Para amplificar regiões de repetição polimórfica de microssatélites do cromossomo 9, foram utilizados quatro pares de primers, sendo dois deles destinados à região 9p21-p22. RESULTADOS: Identificamos oito casos (20%) de desequilíbrio alélico entre os carcinomas basocelulares, sendo dois casos de perda de heterozigozidade e seis casos de instabilidade de microssatélite na região 9p21-p22. Outros marcadores também mostravam anormalidades em três destes tumores, enquanto nenhuma alteração foi detectada entre os casos benignos e nos outros tumores malignos. CONCLUSÃO: Esta dependência fenotípica sugere que existem diferenças importantes no comportamento das formas mais comuns de tumores cutâneos não-melanocíticos em relação à sua tendência para instabilidade de microssatélite no cromossomo 9...

Tricoepiteliomas múltiples / Multiple trichoepitheliomas

Objetivo: El motivo del presente trabajo es confirmar la categoría de genodermatosis, con transmisión autosómica dominante, de los tricoepiteliomas múltiples, estudio que se lleva a cabo en este grupo familiar donde cuatro generaciones se encuentran afectados del mismo proceso. Materiales y método: Se estudiaron en el año 1990 cuatro pacientes, dos de sexo femenino y dos masculinos, comprendidos entre cinco y cuarenta y nueve años de edad, siendo la media etaria de veintiocho años. Los cuatro pacientes afectados de tricoepiteliomas múltiples pertenecían a una misma familia. El diagnóstico se fundamentó en la clínica y el estudio histopatológico. Se efectuó historia clínica detallando la afectación cutánea, el tipo de evolución, los antecedentes hereditarios y la terapéutica recibida. Conclusiones: Los cuatro casos considerados corresponden a tricoepiteliomas múltiples; su diagnóstico se estableció por la relación clínico-patológica. El aspecto clínico de la enfermedad y su histopatología son coincidentes con las descriptas por otros autores. A través del estudio de la enfermedad en cuatro generaciones se confirma el carácter de genodermatosis

Síndrome do epitelioma basocelular múltiplo / Multiple basal-cell epithelioma syndrome

Relato de caso de um paciente portador da sindrome do epitelioma basocelular múltiplo ou síndrome de Gorlin-Goltz. Incluem o histórico das publicaçöes, as manifestaçöes clínicas mais importantes (epiteliomas basocelulares múltiplos, disceratose palmo-plantar, cistos de mandíbula e malformaçöes esqueléticas), a patogênese e alguns estudos genéticos realizados sobre a síndrome em questäo. Assim embasados, sugerem que os termos nevo ou nevóide, impróprios, devendo ser evitados na sinonímia da síndrome.