Una aproximación actualizada hacia el tratamiento de la esclerosis múltiple / An updated approach to the treatment of multiple sclerosis

La presente es una revisión bibliográfica actualizada sobre el manejo de la Esclerosis Múltiple (EM), enfermedad neurológica progresiva de tipo desmielinizante más frecuente a nivel mundial. En Chile, su presentación remitente-recurrente (RRMS) es patología GES, por lo que se vuelve relevante para el médico general y estudiantes del área de la salud reconocer e identificar las terapias disponibles para el control de esta patología. Si bien la EM no es un cuadro frecuente, su sintomatología es alarmante e incapacitante, por lo que, con frecuencia, el primer acercamiento del paciente es a los servicios de urgencia, tornándose necesario contar con nociones básicas sobre el tratamiento y manejo. La presente revisión recopiló artículos publicados entre 2019 y 2023 de distintos motores de búsqueda con énfasis en el tratamiento farmacológico y no farmacológico de esta enfermedad. Además de describir el tratamiento convencional como la inmunomodulación, las terapias biológicas, el soporte con glucocorticoides y los fármacos remielinizantes, se abordan nuevas líneas de investigación prometedoras, como el rol inmunogénico de la microbiota intestinal, la capacidad epigenética de la dieta, estrategias de rehabilitación cognitiva y el potencial uso de cannabinoides para el manejo paliativo del dolor. Se concluye que un tratamiento oportuno con fármacos modificadores de la enfermedad, tanto de primera línea como de segunda, son imprescindibles para el manejo de la EM, sin embargo, la calidad de vida puede verse significativamente acrecentada por la incorporación de estrategias que se encuentran al alcance del médico general y que no requieren de derivación a nivel secundario.

This is an updated bibliographical review on the management of Multiple Sclerosis (MS), the most common progressive neurological disease of demyelinating disorders worldwide. In Chile, its relapsing-remitting presentation (RRMS) is a state-covered illness pathology, so it becomes relevant for the general practitioner and med students to recognize and identify therapies available for the control of this desease. Although MS is not a frequent condition, its symptoms are alarming and disabling, which is why, frequently, the first approach of the patient is to the emergency services, making it necessary to have basic knowledge about treatment and management. The present review compiled articles published between 2019 and 2023 from different search engines with an emphasis on the pharmacological and non-pharmacological treatment of the MS. In addition to describing conventional treatment such as immunomodulation, biological therapies, glucocorticoid support and remyelinating drugs, new promising lines of research are addressed, such as the immunogenic role of the intestinal microbiota, the epigenetic capacity of the diet, strategies on cognition rehabilitation and the potential use of cannabinoids for the palliative management of pain. It is concluded that the classic treatment with disease-modifying drugs, both first-line and second-line, are essential for the management of MS; however, quality of life can be significantly increased by incorporating strategies found at the reach of the general practitioner and do not require referral at a greater complexity center.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 2 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 2, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 10 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 16 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 22 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 22, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 13 protocolos.

Evaluation of Neutrophil Activation Status According to the Phenotypes of Adult Asthma

PURPOSE: Neutrophils are considered key effector cells in the pathogenic mechanisms of airway inflammation in asthma. This study assessed the activation status of neutrophils in adult asthmatics, and the therapeutic potential of FTY720, a synthetic sphingosine-1-phosphate analog, on activated neutrophils using an in vitro stimulation model. METHODS: We isolated peripheral blood neutrophils (PBNs) from 59 asthmatic patients (including 20 aspirin-exacerbated respiratory disease [AERD] and 39 aspirin-tolerant asthma [ATA] groups). PBNs were stimulated with N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) or lipopolysaccharide (LPS) and their activation status was determined based on reactive oxygen species (ROS) production, cell surface expression of CD11b, interleukin (IL)-8 and matrix metallopeptidase (MMP)-9 release. PBNs were primed with FTY720 to evaluate its anti-inflammatory action. RESULTS: In vitro PBN stimulation with fMLP or LPS induced a significant increase in ROS/CD11b/IL-8/MMP-9 levels (P < 0.05 for all). In asthmatics, fMLP-induced ROS level was significantly correlated with values of forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity (r = −0.278; P = 0.036), maximal mid-expiratory flow (r = −0.309; P = 0.019) and PC20 methacholine (r = −0.302; P = 0.029). In addition, ROS levels were significantly higher in patients with AERD and in those with severe asthma than in those with ATA or non-severe asthma (P < 0.05 for all). FTY720 treatment could suppress ROS/CD11b levels, and LPS-induced IL-8 and MMP-9 levels (P < 0.05 for all). Responders to FTY720 treatment had significantly higher neutrophil counts in sputum (P = 0.004). CONCLUSIONS: Our findings suggest a useful in vitro PBN stimulation model for evaluating the neutrophil functional status and the therapeutic potentials of neutrophil-targeting candidates in asthmatics.

Changes in the Multiple Sclerosis Treatment Paradigm. What Do We Do Now and What Were We Doing Before?

BACKGROUND AND PURPOSE: The number of disease-modifying drugs (DMDs) available for treating relapsing-remitting multiple sclerosis is increasing. Numerous drugs have been approved since 2010 in South America, which has increased the complexity of the treatment algorithm. The aim of this study was to determine the changes in multiple sclerosis treatments relative to the underlying causes and the availability of new DMDs in Argentina. METHODS: A descriptive retrospective study was carried out on a group of 59 patients diagnosed with RRMS who use more than one DMD. RESULTS: The first treatment switch occurred before 2010 in 27% of the patients and after 2010 in the other 73%. Efficacy was the main reason for switching during both periods. A second treatment switch was required in 25% of the patients, with this occurring after 2010 in 86.6% of them. Interferon was the most-used drug before 2010 and fingolimod was the most-used drug thereafter. CONCLUSIONS: We have identified that the tendency for treatment changes has increased following the arrival of new drugs. Efficacy has been the main cause of these changes.

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE FORMULACIÓN DE PRUEBA Fibroneurina y la formulación de referencia de prueba Fingolimed 0.5 mg. Cépsulas duras en condición de ayuno / Bioequivalence Study of Test Formulation Fibroneurina and Reference Formulation Fingolimod 0.5 mg hard capsules under fasting conditions

Conclusion Bioequivalence Results: A total of 40 subjects were planned and enrolled in the study. Thirty-nine (39) subjects completed the clinical phase of the study and data of thirty-nine (39) subjects were considered for pharmacokinetic and statistical analysis. The 90 % CI's of Ln-transformed parameters for Fingolimod are summarized below: Safety results: Two (02) AEs were reported during the clinical phase of the study which were unexpected and not related to study drug, mild in severity and were considered for lost to follow up. No serious AEs (SAEs) were observed during the clinical phase. Conclusion: Based on the statistical analysis of Fingolimod on 39 subjects, it is concluded that the Test Product (T): Fibroneurina manufactured by Laboratorios Bagó, Argentina shows bioequivalence with the Reference Product Fingolimod 0.5 mg hard capsules Manufactured by Novartis Pharma GmbH, Germany. Date of the report: 04 February 2017

Estudio de bioequivalencia de formulación de prueba / Bioequivalence Study of Test Formulation Fibroneurina and Reference Formulation Fingolimod 0.5 mg hard capsules under fasting conditions

Conclusion Bioequivalence Results: A total of 40 subjects were planned and enrolled in the study. Thirty-nine (39) subjects completed the clinical phase of the study and data of thirty-nine (39) subjects were considered for pharmacokinetic and statistical analysis. The 90 % CI's of Ln-transformed parameters for Fingolimod are summarized below: Safety results: Two (02) AEs were reported during the clinical phase of the study which were unexpected and not related to study drug, mild in severity and were considered for lost to follow up. No serious AEs (SAEs) were observed during the clinical phase. Conclusion: Based on the statistical analysis of Fingolimod on 39 subjects, it is concluded that the Test Product (T): Fibroneurina manufactured by Laboratorios Bagó, Argentina shows bioequivalence with the Reference Product Fingolimod 0.5 mg hard capsules Manufactured by Novartis Pharma GmbH, Germany. Date of the report: 04 February 2017

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimod in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. TECNOLOGIA: cloridrato de fingolimode (GilenyaTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha terapêutica de betainterferona ou acetato de glatirâmer. PERGUNTA: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização de buscas nas bases de dados, foram localizadas 410 citações, das quais 74 resumos de congresso e 255 publicações na íntegra e não duplicadas, incluindo meta-análises de comparação indireta, ensaios clínicos e estudos observacionais. Após a consideração das limitações metodológicas, o conjunto de evidências apresenta certa consistência no suporte de que a troca pela terapia com fingolimode em um cenário de falha terapêutica aos medicamentos modificadores da doença injetáveis (MMDi) apresenta benefícios clínicos potenciais. Com destaque, três estudos de coortes ambulatoriais, chegando a um total de 1.224 pacientes incluídos nas análises, demonstram que a troca por fingolimode. está associada a reduções significativas na incidência de surtos, na taxa anualizada de surtos e na progressão de incapacidade. Os valores observados nesses desfechos refletiram uma redução absoluta das incidências de cerca de metade do observado nos grupos de comparação (11,10% no fingolimode vs. 22,2% com MMDi, por exemplo). Apesar dos estudos demonstrarem benefícios ao reduzirem a descontinuação do tratamento com o uso do fingolimode, inclusive por motivos de falta de eficácia e efeitos adversos, a magnitude do desfechos de persistência no tratamento variou de uma grande diferença após 2 anos de uso (85% no fingolimode vs. 56 % em MMDi, por exemplo) a uma diferença estatisticamente não significante de acordo com a coorte estudada. Tais evidências devem ser consideradas sob a ótica de estudos observacionais, com impacto de perdas e possível confundimento residual. Contudo, deve-se considerar que nesses estudos se buscou mitigar os efeitos de confusão com o uso de técnicas estatísticas (escores de propensão), além de possuírem melhor validade externa ao representarem indivíduos em um contexto ambulatorial mais fidedigno ao estudo da efetividade de intervenções nos Sistemas de Saúde. Estudos de acompanhamento de até 7 anos confirmam um perfil de efeitos adversos adequado ao previsto pelos ensaios clínicos iniciais e nas orientações de bula. A incidência de LMP acompanhada até o momento é consideravelmente inferior àquela observada com natalizumabe (6 casos em cerca de 119.000 pacientes expostos vs. 588 em cerca de 142.000 indivíduos expostos, respectivamente). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos custos menores em comparação ao natalizumabe na população estimada, calculou-se uma possível economia de recursos da ordem de R$ 600 mil no primeiro ano até R$ 3 milhões no quinto ano após a incorporação da recomendação. O modelo de impacto orçamentário também deve ser interpretado com cautela, sobretudo, pela escolha pouco agressiva de difusão da tecnologia ao longo dos anos, reduzindo o impacto da mudança de terapias com custos menores, na primeira linha de tratamento, para o fingolimode. Não foram realizadas análises de sensibilidade. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 48ª reunião da CONITEC, realizada na data de 01/09/2016, o plenário considerou que o fingolimode não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada de primeira falha terapêutica no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 26/2016 entre os dias 13/09/2016 e 03/10/2016, foram recebidas 134 contribuições técnico-científicas e 636 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação às ressalvas sobre a necessidade de revisão das linhas de tratamento atualmente preconizadas pelo SUS e a disponibilidade de um medicamento genérico do fingolimode, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme revisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença . Foi assinado o Registro de Deliberação nº 239/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 14 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimode in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer proximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizesdo Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. Pergunta: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com escleros e múltipla remitente- recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fingolimode frente ao natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é baseada em estudos de revisão sistemática com comparação indireta de ensaios clínicos e estudos observacionais em contexto de vida real com tempos de seguimento relevantes.Seus dados sugerem que o fingolimode não seja uma opção superior ao natalizumabe em termos de efetividade, mas com potenciais benefícios clínicos frente às terapias disponíveis nas primeiras linhas de tratamento (betainterferonas e glatirâmer).Tais evidências com maior validade externa devem ser consideradas com cautela devido às relevantes perdas e potencial confundimento residual. O seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe, assim como apresenta um perfil de segurança consistente com as previsões em bula desde que seja realizado o monitoramento rígido no início do tratamento e acompanhamento terapêutico. Os membros da CONITEC presentes na 52ª reunião do plenário do dia 02/02/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conformerevisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença. A Portaria Nº 14, de março de 2017 - Torna pública a decisão de incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Plasmacytoid Dendritic Cells Contribute to the Protective Immunity Induced by Intranasal Treatment with Fc-fused Interleukin-7 against Lethal Influenza Virus Infection

Developing a novel vaccine that can be applied against multiple strains of influenza virus is of utmost importance to human health. Previously, we demonstrated that the intranasal introduction of Fc-fused IL-7 (IL-7-mFc), a long-acting cytokine fusion protein, confers long-lasting prophylaxis against multiple strains of influenza A virus (IAV) by inducing the development of lung-resident memory-like T cells, called T(RM)-like cells. Here, we further investigated the mechanisms of IL-7-mFc-mediated protective immunity to IAVs. First, we found that IL-7-mFc treatment augments the accumulation of pulmonary T cells in 2 ways: recruiting blood circulating T cells into the lung and expanding T cells at the lung parenchyma. Second, the blockade of T cell migration from the lymph nodes (LNs) with FTY720 treatment was not required for mounting the protective immunity to IAV with IL-7-mFc, suggesting a more important role of IL-7 in T cells in the lungs. Third, IL-7-mFc treatment also recruited various innate immune cells into the lungs. Among these cells, plasmacytoid dendritic cells (pDCs) play an important role in IL-7-mFc-mediated protective immunity through reducing the immunopathology and increasing IAV-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses. In summary, our results show that intranasal treatment with IL-7-mFc modulates pulmonary immune responses to IAV, affecting both innate and adaptive immune cells.

Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators and Drug Discovery

Initial discovery on sphingosine 1-phosphate (S1P) as an intracellular second messenger was faced unexpectedly with roles of S1P as a first messenger, which subsequently resulted in cloning of its G protein-coupled receptors, S1P₁₋₅. The molecular identification of S1P receptors opened up a new avenue for pathophysiological research on this lipid mediator. Cellular and molecular in vitro studies and in vivo studies on gene deficient mice have elucidated cellular signaling pathways and the pathophysiological meanings of S1P receptors. Another unexpected finding that fingolimod (FTY720) modulates S1P receptors accelerated drug discovery in this field. Fingolimod was approved as a first-in-class, orally active drug for relapsing multiple sclerosis in 2010, and its applications in other disease conditions are currently under clinical trials. In addition, more selective S1P receptor modulators with better pharmacokinetic profiles and fewer side effects are under development. Some of them are being clinically tested in the contexts of multiple sclerosis and other autoimmune and inflammatory disorders, such as, psoriasis, Crohn’s disease, ulcerative colitis, polymyositis, dermatomyositis, liver failure, renal failure, acute stroke, and transplant rejection. In this review, the authors discuss the state of the art regarding the status of drug discovery efforts targeting S1P receptors and place emphasis on potential clinical applications.

Clonal Expansion of Allergen-specific CD4⁺ T Cell in the Lung in the Absence of Lymph Nodes

The expansion of allergen-specific CD4⁺ T cells is a critical step in inducing airway inflammation during allergic asthma. Such clonal expansion of T cells is initiated through the interaction between allergen-bearing dendritic cells and allergen-specific naïve T cells in the draining lymph nodes. Whether such T cell clonal expansion also occurs in the lung, the primary organ encountering inhaled allergens, remains unclear. Compared with wild-type mice, we found similar frequencies of CD4⁺ T cells in the lung of lymph node-deficient Rorgt(gfp/gfp) mice after repeated exposure to inhaled allergens. In addition, we observed an evident population of CD4⁺ T cells that underwent clonal expansion in the lung of allergen-challenged mice treated with an S1P antagonist FTY720 in an in vivo proliferation study with CFSE-labeled OT-II T cells. Moreover, the expansion of allergen-specific CD4⁺ T cells was significantly enhanced in the lungs of Rorgt(gfp/gfp) mice in comparison to that of wild-type mice. These results together demonstrate that the clonal expansion of allergen-specific CD4⁺ T cells occurs in the absence of the lymph nodes, indicating that the lung can act as a primary site of the clonal expansion of CD4⁺ T cells in response to inhaled allergens.

Safety of switching from natalizumab straight into fingolimod in a group of JCV-positive patients with multiple sclerosis / Segurança na mudança direta de natalizumabe para fingolimode em um grupo de pacientes com esclerose múltipla e positivos para JCV

ABSTRACT Objective To assess safety of the switch between natalizumab and fingolimod without a washout period. Methods Prospective data on 25 JCV positive patients who underwent this medication switch were collected and analyzed. Results After a median period of nine months from the medication switch, there were no safety issues to report. The patients had good disease control and no adverse events were reported. Conclusion Washout may not be necessary in daily practice when switching from natalizumab to fingolimod. Expertise on multiple sclerosis management, however, is essential for drug switching.

RESUMO Objetivo Avaliar a segurança na mudança entre natalizumabe e fingolimode sem período de washout. Métodos Dados prospectivos de 25 pacientes positivos para vírus JC que tiveram sua medicação modificada foram coletados e analisados. Resultados Após uma mediana de nove meses da troca de medicação, não havia aspectos de segurança a relatar. Os pacientes estavam com bom controle da doença e não foram relatados eventos adversos. Conclusão Washout pode não ser necessário na prática diária para a mudança entre natalizumabe e fingolimode. No entanto, expertise no manejo de esclerose múltipla é essencial para esta troca entre medicações.

Oral Disease-Modifying Therapies for Multiple Sclerosis

Classical multiple sclerosis (MS) treatments using first-line injectable drugs, although widely applied, remain a major concern in terms of therapeutic adherence and efficacy. New oral drugs recently approved for MS treatment represent significant advances in therapy. The oral route of administration clearly promotes patient satisfaction and increases therapeutic compliance. However, these drugs may also have safety and tolerability issues, and a thorough analysis of the risks and benefits is required. Three oral drugs have been approved by regulatory agencies for MS treatment: fingolimod, teriflunomide, and dimethyl fumarate. This article reviews the mechanisms of action, safety, and efficacy of these drugs and two other drugs that have yielded positive results in phase III trials: cladribine and laquinimod.

Mechanisms of Apoptosis Induced by FTY720 in Multiple Myeloma Cell Line U266 / 中国实验血液学杂志

<p><b>OBJECTIVE</b>To investigate the effects of FTY720 on apoptosis in multiple myeloma cell line U266 and to clarify the molecular mechanism of apoptosis induced by FTY720.</p><p><b>METHODS</b>U266 cells were treated with 2.5, 5, 10 and 20 µmol/L of FTY720 for 24 hours, the apoptotic rates were tested by flow cytometry with Annexin-V-FITC/PI staining. Then U266 cells were treated with 20 µmol/L FTY720 for 0, 6, 16 and 24 hours, the apoptotic rates were tested. U266 cells were treated with DMSO and FTY720 separately and then were stained with DAPI for 5 min. Drop the cells to the slides and cover the slide with the glass. The cells were observed by fluorescence microscopy. U266 cells were treated with 5 µmol/L FTY720 or together with different doses of Z-VAD-fmk (12.5, 25, 50 µmol/L), a pancaspase inhibitor, for 24 hours, then the cell viability was tested by CCK-8. U266 cells were treated with 2.5, 5, 10 and 20 µmol/L of FTY720 for 24 hours, the expression of cleaved caspase-3 was tested by Western blot. U266 cells were treated with 0, 5, 10 and 20 µmol/L of FTY720 for 24 hours, the expressions of MCL-1, survivin, BCL-2, BID, BAX, BAK, P-ERK were tested by Western blot.</p><p><b>RESULTS</b>The apoptotic rate increased in U266 cells treated with FTY720 and showed the characteristic of time-dependent and dose-dependent manner. Karyopyknosis and nuclearfragmentation could be observed in U266 cells treated with FTY720 after being stained with DAPI under fluorescent microscope. The same effect was not observed in the cells treated with DMSO. Z-VAD-fmk could rescue the apoptosis in U266 cells treated with FTY720 in dose-dependent manner. The expression of MCL-1, survivin and BCL-2 decreased in U266 cells treated with FTY720. The cleavage of BID could be observed in U266 cells treated with FTY720. FTY720 had no effect on the expression of BAX, BAK and P-ERK.</p><p><b>CONCLUSION</b>FTY720 can induce the apoptosis in U266 cells, the apoptosis was Caspase-3-depended. The apoptosis induced by FTY720 is due to the decrease of MCL-1, survivin and BCL-2, which are the inhibitors of apoptosis. Meanwhile, the apoptosis was also due to the activation of BID, which is pro-apoptotic protein.</p>

Fingolimode para o tratamento da esclerose múltipla (2014) / Fingolimode para o tratamento da esclerose múltipla (2014)

CONTEXTO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, desmielinizante, crônica do sistema nervoso central, comum em adultos jovens, predominante entre mulheres, com evolução progressiva e imprevisível. A incidência mundial é de 2,5 casos novos a cada 100.000 pessoas por ano e no Brasil sua taxa de prevalência média é de aproximadamente 15 casos/100.000 habitantes, variando entre as regiões e sendo mais prevalente nas regiões sul e sudeste. Atualmente, segundo PCDT vigente (Portaria SAS/MS nº 493, de 23 de setembro de 2010), acetato de glatirâmer e betainterferona (1A ou 1B) são os fármacos de primeira escolha para o tratamento de Esclerose Múltipla Remitente Recorrente (EMRR). O uso de natalizumabe ocorre em casos refratários, tanto às betainterferonas quanto a glatirâmer. Atualmente, existem 11.650 pacientes recebendo betainterferonas, acetato de glatirâmer e natalizumabe para o tratamento de EM (DATASUS). TRATAMENTO: O tratamento é preconizado apenas para as formas EM-RR e EM-SP, pois não há evidência de benefício para as demais. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla do Ministério da Saúde publicado em novembro de 2013 preconiza as betainterferonas e glatirâmer como primeira escolha e recomenda que o natalizumabe seja iniciado somente em casos refratários tanto a betainterferonas quanto a glatirâmer. A CONITEC já avaliou outras demandas por incorporação do fingolimode ao tratamento de esclerose múltipla no SUS, tendo emitido o relatório número 04, de julho de 2012, no qual não recomendou a incorporação desta tecnologia para a primeira linha de tratamento da esclerose múltipla. O relatório, à época, trouxe como um dos motivos para a não incorporação do medicamento os dados de segurança, que demandava a realização de estudos clínicos de fase IV ou de pós-comercialização a fim de avaliar a segurança do medicamento, especialmente os efeitos adversos cardiovasculares, para que então se reavaliasse a relação risco e benefício da tecnologia. A TECNOLOGIA: Fingolimode é indicado como terapia modificadora de doença para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente para reduzir a freqüência de reincidências e retardar a progressão da incapacidade7 (CID G35.0, ou seja, esclerose múltipla). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: os demandantes apresentaram em seus pareceres técnico-científicos as buscas realizadas por evidências científicas. Nos três casos, a pergunta de pesquisa foi adequada, considerando os comparadores disponíveis no SUS. Nas três propostas encaminhadas, os demandantes selecionaram o estudo que comparou o fingolimode ao betainterferona-1a (TRANSFORMS) e mais dois artigos que derivaram deste estudo principal, um de extensão do estudo e outro de análise de subgrupo. Os três estudos são de nível de evidência 1B, segundo maior nível de evidência. Os resultados apontam para eficácia superior do fingolimode em relação ao betainterferona-1a, porém ainda há incertezas sobre os resultados de segurança, especialmente para o uso em primeira linha. DELIBERAÇÃO FINAL: Com discussão posterior à Consulta Pública, tendo como base a ausência de dados novos que superassem a incerteza quanto ao balanço de riscos e benefícios do uso do fingolimode em primeira e segunda linha, devido, sobretudo, aos potenciais eventos cardiovasculares relacionados à primeira dose do fingolimode, os membros do plenário, na reunião realizada nos dias 7 e 8/5/2014, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação do fingolimode para a primeira e segunda linha do tratamento da esclerose múltipla. DECISÕES: PORTARIA Nº 24, de 27 de junho de 2014 - Torna pública a decisão de incorporar o fingolimode no Sistema Único de Saúde nos casos de: pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente; com surtos incapacitantes após falha ao uso de betainterferona e de glatirâmer; com impossibilidade de uso de natalizumabe e sem contraindicação ao uso de fingolimode conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas.