Evaluation of 6-Gingerol and its modified analogues as therapeutic candidates against Schistosoma mansoni phosphofructokinase

The African most prevalent tropical disease after malaria is schistosomiasis and this disease in the developing countries is a massive socio-economic and public health burden. The disease also caused over 200,000 deaths. The development and design of new and novel antischistosomal drugs is now very important, as there are no vaccines currently and there is only one drug at the moment for the treatment of schistosomiasis. In this article, 6-gingerol was docked against the Schistosoma mansoni phosphofructokinase and the docking result was compared to those obtained from the docking of its modified analogues against the same enzyme. The chemical structure of 6-gingerol was obtained from the PubChem database while the modified analogues were designed using the ChemAxon software. The molecular docking procedure was carried out with the aid of the AutoDock Vina software while polar interactions which were eventually used in predicting the amino acid residues at the Schistosoma mansoni phosphofructokinase active site were visualized using the Pymol software. The Schistosoma mansoni phosphofructokinase 3D crystallized structure was modeled using the Swiss Model server. The molecular docking result showed that the modifications made on 6-gingerol had a positive effect on the binding energy of the compound to the enzyme active site as an appreciable increase was observed. 6-Gingerol and its modified analogues also violated none of the Lipinski's rule with suggests that the experimental compounds are drug-like. The C2H5 analogue of 6 gingerol was selected as the ideal therapeutic agent based on the pharmacokinetics study and the exhibited binding energy(AU)

La enfermedad tropical con más prevalencia en África después de la malaria es la esquistosomiasis; en los países en vías de desarrollo constituye una carga socio-económica y de salud pública enorme. La enfermedad ha ocasionado más de 200.000 muertes anuales. El desarrollo y diseño de nuevas y novedosas drogas antiesquistosomales es muy importante, ya que actualmente no existe vacuna disponible y solo hay una sola droga licenciada para su tratamiento. En esta investigación, el compuesto 6-gingerol se acopló a la enzima fosfofructoquinasa de Schistosoma mansoni y se comparó con los resultados obtenidos a partir de las interacciones de sus análogos modificados a la misma enzima. La estructura química del 6-gingerol se obtuvo de la base de datos PubChem, mientras que los análogos modificados se diseñaron utilizando el software ChemAxon. El procedimiento de acoplamiento molecular se llevó a cabo con la ayuda del software AutoDockVina, mientras las interacciones polares eventualmente utilizadas para predecir los residuos de aminoácidos en el sitio activo de la enzima fosfofructoquinasa de Schistosoma mansoni se visualizaron empleando el software Pymol. La estructura cristalizada tridimensional de la enzima fosfofructoquinasa de Schistosoma mansoni se modeló utilizando el programa Swiss Model. Se demostró que las modificaciones realizadas en el 6-gingerol tuvieron un efecto positivo en la energía de unión del compuesto al sitio activo de la enzima, tras observarse un aumento apreciable de dicha energía. El compuesto 6-Gingerol y sus análogos modificados tampoco violaron ninguna de las reglas de Lipinski, lo que sugiere que estos compuestos experimentales tienen propiedades similares a los medicamentos. El análogo C2H5 de 6-gingerol se seleccionó como el agente terapéutico ideal, basados en el estudio de farmacocinética y la energía de enlace demostrada(AU)

Avaliação do efeito das células-tronco mesenquimais na terapêutica da esquistossomose mansoni perimental

A inflamação constitui um mecanismo de defesa local, porém, a falta de controle dessa reação pode causar severos danos aos tecidos. As células-tronco mesenquimais (CTMs) podem se diferenciar em múltiplos tipos celulares in vitro e in vivo, contribuindo, por exemplo, para o reparo de tecidos. Além disso, vários estudos demonstraram que as CTMs interagem com células da imunidade inata e adaptativa, levando a modulação negativa de várias funções efetoras, contribuindo assim, para a redução da inflamação. Entretanto, o efeito dessas células sobre a resposta inflamatória associada com doenças infecciosas e parasitárias, como a esquistossomose, ainda é pouco conhecido. Portanto o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito das CTMs derivadas do tecido adiposo (CTM-TA) na reação granulomatosa decorrente da esquistossomose mansoni experimental.

Para isto, as CTM-TA foram caracterizadas fenotípica e funcionalmente, por meio da citometria de fluxo, bem como pela indução da diferenciação osteogênica e adipogênica. Posteriormente, as CTM-TA foram injetadas por via intravenosa em camundongos C57BL/6 infectados por Schistosoma mansoni,tratados ou não com praziquantel (PZQ). Após 15, 30 e 60 dias do tratamento, foram feitas análises histológicas do baço e fígado dos camundongos, bem como do perfil leucocitário e dosagem da enzima alanina aminotransferase (ALT) sérica. Os resultados mostraram que a recuperação do grupo de camundongos infectados e tratados com as CTM-TA associadas ao PZQ foi superior ao do grupo tratado apenas com PZQ. Observamos também melhorias na estrutura histológica do fígado, na arquitetura do espaço portal, redução do infiltrado inflamatório portal, na simplificação da constituição celular dos granulomas, fase do granuloma avançada e fibrosa com cicatrização parcial das lesões, melhoria da atividade inflamatória periportal e do parênquima. Além disso, observamos diminuição significativa dos níveis séricos da enzima ALT, e do tamanho dos granulomas, no tratamento associado. Em conclusão, os resultados mostraram que as CTM-TA controlaram a resposta inflamatória decorrente da infecção pelo S. mansoni, principalmente quando associadas ao praziquantel.

Esquistossomose endocervical: relato de caso / Endocervical schistosomiasis: case report

A esquistossomose mansoni, endemia encontrada em diferentes áreas do território brasileiro, constitui um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Formas ectópicas da doença podem acometer o sistema reprodutor feminino, constituindo um tipo raro de infecção pelo S. mansoni. Paciente com 26 anos queixava-se de corrimento vaginal, dispareunia e dor à palpação do hipogástrio. No exame ginecológico foi observado pólipo endocervical, que foi biopsiado. O exame histológico evidenciou vários granulomas envolvendo ovos degenerados e viáveis de Schistosoma mansoni. Tratada com praziquantel, retornou assintomática após quatro semanas do tratamento. Corrimento vaginal e dispareunia podem ser causas secundárias de cervicite por Schistosoma mansoni. Pesquisa de ovos em esfregaço vaginal de rotina ou exame histológico devem fazer parte da avaliação ginecológica de pacientes de área endêmica, com o objetivo de rastrear forma ectópica da esquistossomose do trato genital feminino.

Schistosomiasis mansoni is found in different endemic areas of Brazil. It is a serious public health problem in Brazil and worldwide. Ectopic forms of the disease may affect the female reproductive system, representing a rare type of Schistosoma mansoni infection. A 26-year-old patient complained of vaginal discharge, dyspareunia and pain on palpation of the hypogastrium. Gynecological examination revealed an endocervical polyp. A biopsy was performed. Under microscopy, several granulomas surrounding degenerate and viable eggs of Schistosoma mansoni were seen. Treated with praziquantel, she was asymptomatic after four weeks of treatment. Vaginal discharge and dyspareunia may be secondary causes of cervicitis caused by Schistosoma mansoni. The search for eggs in routine vaginal smear or histological examination should be part of the gynecologic evaluation of patients from endemic areas, with the purpose of tracking ectopic schistosomiasis of the female genital tract.

Schistogram changes after administration of antischistosomal drugs in mice at the early phase of Schistosoma mansoni infection

Mice infected with Schistosoma mansoni were treated with oxamniquine, praziquantel, artesunate at the pre-patent phase, aiming at observing schistogram alterations. Half of the animals were perfused five days post-treatment for counting and classification of immature worms, based on pre-established morphological criteria (schistogram); the remaining animals were evaluated 42 or 100 days after infection and perfusion of the portal-system was performed for collection and counting of adult worms and oogram. It was observed that oxamniquine and artesunate treatment administered at the pre-postural phase causes significant reduction in the number of immature and adult worms. However, there was little reduction with praziquantel when used at the dose of 400 mg/kg for treatments administered 14, 15, 21 or 23 days post-infection. Artesunate was responsible for significant alterations in development of young worms, as well as for a higher number of worms presenting intestinal damages. Immature adult worms were detected in mice treated with artesunate or oxamniquine at the pre-patent phase of infection and recovered by perfusion 100 days after infection. Schistogram proved to be a very useful tool for experimental evaluation of the activity of antischistosomal drugs and a good model to identify the most sensitive stages to drugs.

Imatinib activity on Schistosoma mansoni

Imatinib, a drug used for treatment of human chronic myeloid leukaemia, due to its activity against protein kinases, has been also evaluated in vitro against Schistosoma mansoni showing high schistosomicidal activity. In the present experiments imatinib activity in vitro was confirmed at the doses of 25 µM, 50 µM and 100 µM. The first drug activity observed with the lower dose was interruption of egg-laying and with the higher dosages was the death of the worms. In mice infected with S. mansoni no activity was found even with 1,000 mg/kg/day, 500 mg/kg/day, single oral dose or when administered for three consecutive days. This is another example of the difference of results related to in vitro and in vivo trials using S. mansoni worms.

Treatment and education reduce the severity of schistosomiasis periportal fibrosis

Introduction This study evaluates the factors associated with the development of severe periportal fibrosis in patients with Schistosoma mansoni. Methods A cross-sectional study was conducted from April to December 2012 involving 178 patients infected with S. mansoni who were treated in the Hospital das Clínicas of Pernambuco, Brazil. Information regarding risk factors was obtained using a questionnaire. Based on the patients' epidemiological history, clinical examination, and upper abdomen ultrasound evaluation, patients were divided into 2 groups: 137 with evidence of severe periportal fibrosis and 41 patients without fibrosis or with mild or moderate periportal fibrosis. Univariate and multivariate analyses were conducted using EpiInfo software version 3.5.5. Results Illiterate individuals (30.1%) and patients who had more frequent contact with contaminated water in towns in the Zona da Mata of Pernambuco (33.2%) were at greater risk for severe periportal fibrosis. Based on multivariate analysis, it was determined that an education level of up to 11 years of study and specific prior treatment for schistosomiasis were preventive factors for severe periportal fibrosis. Conclusions The prevailing sites of the severe forms of periportal fibrosis are still within the Zona da Mata of Pernambuco, although there has been an expansion to urban areas and the state coast. Specific treatment and an increased level of education were identified as protective factors, indicating the need for implementing social, sanitary, and health education interventions aimed at schistosomiasis to combat the risk factors for this major public health problem. .

Effect of Ketoconazole, a Cytochrome P450 Inhibitor, on the Efficacy of Quinine and Halofantrine against Schistosoma mansoni in Mice

The fear that schistosomes will become resistant to praziquantel (PZQ) motivates the search for alternatives to treat schistosomiasis. The antimalarials quinine (QN) and halofantrine (HF) possess moderate antischistosomal properties. The major metabolic pathway of QN and HF is through cytochrome P450 (CYP) 3A4. Accordingly, this study investigates the effects of CYP3A4 inhibitor, ketoconazole (KTZ), on the antischistosomal potential of these quinolines against Schistosoma mansoni infection by evaluating parasitological, histopathological, and biochemical parameters. Mice were classified into 7 groups: uninfected untreated (I), infected untreated (II), infected treated orally with PZQ (1,000 mg/kg) (III), QN (400 mg/kg) (IV), KTZ (10 mg/kg)+QN as group IV (V), HF (400 mg/kg) (VI), and KTZ (as group V)+HF (as group VI) (VII). KTZ plus QN or HF produced more inhibition (P<0.05) in hepatic CYP450 (85.7% and 83.8%) and CYT b5 (75.5% and 73.5%) activities, respectively, than in groups treated with QN or HF alone. This was accompanied with more reduction in female (89.0% and 79.3%), total worms (81.4% and 70.3%), and eggs burden (hepatic; 83.8%, 66.0% and intestinal; 68%, 64.5%), respectively, and encountering the granulomatous reaction to parasite eggs trapped in the liver. QN and HF significantly (P<0.05) elevated malondialdehyde levels when used alone or with KTZ. Meanwhile, KTZ plus QN or HF restored serum levels of ALT, albumin, and reduced hepatic glutathione (KTZ+HF) to their control values. KTZ enhanced the therapeutic antischistosomal potential of QN and HF over each drug alone. Moreover, the effect of KTZ+QN was more evident than KTZ+HF.

Pharmacodynamics of mefloquine and praziquantel combination therapy in mice harbouring juvenile and adult Schistosoma mansoni

Praziquantel (PZQ) is currently the only drug widely used for the treatment of schistosomiasis, but the antimalarial drug mefloquine (Mef) possesses interesting antischistosomal properties. Combination therapy with these two drugs has been suggested as a strategy for transmission control, as PZQ is active against adult worms and Mef is active against schistosomula. To examine the efficacy of combination therapy, Schistosoma mansoni-reinfected mice were separated into seven groups: untreated (I), treated with PZQ in doses of 200 mg/kg (II) or 1,000 mg/kg (III), treated with Mef in doses of 200 mg/kg (IV) or 400 mg/kg (V); each dose was divided equally and given on two consecutive days. Group VI was treated with doses of PZQ + Mef as in groups II and IV, respectively, while group VII was treated with PZQ + Mef as in groups III and V, respectively. PZQ + Mef at the reduced doses of 200 mg/kg each enhanced the therapeutic efficacy over the reduced PZQ dose alone as shown by a very high reduction in the total numbers of mature worms (95 percent vs. 49 percent), immature worms (96 percent vs. 29 percent) and the complete eradication of immature females, mature females and immature eggs. The reduction in worm burden was associated with the healing of hepatic granulomatous lesions and the normalisation of all liver enzymes. Therefore, the use of Mef with PZQ is more effective than PZQ alone and should be considered for clinical trials in humans as a potential treatment regimen to prevent treatment failures in areas with high rates of schistosomiasis.

Therapeutic Effects of Allium sativum and Allium cepa in Schistosoma mansoni experimental infection / Efeitos terapêuticos do Allium sativum e Allium cepa na infecção experimental pelo Schistosoma mansoni

The effects of both garlic (Allium sativum) and onion (Allium cepa) on some biochemical parameters in Schistosoma mansoni infected mice individually and mixed either with or without the currently used drug, praziquantel (PZQ) were investigated. These involved some immunological parameters, namely IgM, IgG, interleukins 2 and 6 (IL-2 and 6) and tumor necrosis factor (TNF-α), some antioxidant enzymes [catalase, superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPX)]. In addition, parasitological and histopathological investigations were performed. No changes were observed in the normal control mice treated with dry extract of onion or garlic, individually or mixed, with or without PZQ, compared to the normal healthy control group. Infection with S. mansoni showed an increase in IgG, IgM, IL-2, IL-6, TNF-α and catalase enzyme, accompanied with a decrease in GPX and SOD antioxidant enzyme activities. Remarkable amelioration was noticed in the levels of all the measured parameters in S. mansoni infected mice after administration of the studied extracts. Moreover a significant reduction in worm burden, hepatic and intestinal eggs and oogram count was noticed which was reflected in normalization of liver architecture.

Os efeitos do alho (Allium sativum) e cebola (Allium cepa) em parâmetros bioquímicos de camundongos infectados pelo Schistosoma mansoni individualmente e misturados seja com ou sem as drogas correntemente usadas como o Praziquantel (PZQ), foram investigados. Isto envolveu parâmetros imunológicos tais como IgM, IgG, Interleucina 2 e 6 (IL-2 e 6), fator de necrose tumoral (TNF-α) e algumas enzimas anti-oxidantes [catalase, super-óxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPX)]. Em adição foram realizadas investigações parasitológicas e histopatológicas. Nenhuma alteração foi observada nos camundongos controles normais tratados com extrato seco de cebola ou alho, individualmente ou misturado, com ou sem PZQ, comparados com os controles normais sadios. Infecção com o Schistosoma mansoni revelou um aumento em IgG, IgM, IL-2, IL-6, TNF-α e catalase, acompanhados de diminuição do GPX e atividade enzimática do anti-oxidante SOD. Melhora acentuada foi notada nos níveis de todos os parâmetros medidos em camundongos infectados com Schistosoma mansoni após administração dos extratos estudados. Mais ainda, significante redução na quantidade de vermes, e ovos no fígado e intestino e na contagem do oograma foi notada refletindo a normalização da arquitetura do fígado.

Evaluation of the antischistosomal activity of sulfated α-D-glucan from the lichen Ramalina celastri free and encapsulated into liposomes

The antischistosomal activity of the sulfated polysaccharide α-D-glucan (Glu.SO4) extracted from Ramalina celastri was evaluated after encapsulation into liposomes (Glu.SO4-LIPO) in Schistosoma mansoni-infected mice. The effect of treatment with Glu.SO4 and Glu.SO4-LIPO (10 mg/kg) on egg elimination, worm burden and hepatic granuloma formation was assessed using female albino Swiss mice, 35-40 days of age, weighing 25 ± 2 g, infected with 150 cercariae/animal (Biomphalaria glabrata, BH strain). Four groups (N = 10) were studied, two controls (empty liposomes and NaCl) and two treated groups (Glu.SO4-LIPO and Glu.SO4) using a single dose. Parasitological analysis revealed that Glu.SO4-LIPO was as efficient as Glu.SO4 in reducing egg elimination and worm burden. Treatment with free Glu.SO4 and Glu.SO4-LIPO induced a statistically significant reduction in the number of granulomas (62 and 63 percent, respectively). Lectin histochemistry showed that wheat germ agglutinin intensely stained the egg-granuloma system in all treated groups. On the other hand, peanut agglutinin stained cells in the control groups, but not in the treated groups. The present results suggest a correlation between the decreasing number of hepatic egg-granulomas and the glycosylation profile of the egg-granuloma system in animals treated with free Glu.SO4 or Glu.SO4-LIPO.

A short review of the anthelmintic role of mirazid / Breve revisão sobre a ação anti-helmíntica do mirazid

Mirazid® is a patented preparation from a plant that had been used in folk medicine since ancient Egyptians (Myrrh). It was registered in Egypt for the treatment of schistosomiasis and fascioliasis. Over 32 independent studies for efficacy of Mirazid had been reviewed and their results analyzed. The majority of these studies reported higher than 90 percent cure rates, that even higher in mixed than single trematodal infections in humans and in farm animals. Only two groups of investigators reported lower cure rates as they used lower doses and estimated cure rates at a shorter period from treatment than recommended by innovators.

Mirazid® é um produto patenteado preparado a partir de planta usada na medicina popular desde o Egito antigo conhecida como Mirra. Está registrada no Egito para o tratamento da esquistossomose e da fasciolíase. Foram revistos 32 estudos independentes sobre a eficácia do mirazid e seus resultados analisados. A maioria destes estudos reporta mais de 90 por cento de índice de cura, tanto em infecções mistas por trematódeos em humanos como em animais rurais. Apenas dois grupos de investigadores tiveram baixos índices de cura, mas usaram baixas doses e períodos curtos de tratamento, diferente do recomendado pelos precursores.

Schistosoma mansoni: a rare cause of tubal infection

S. haematobium is an important cause of urinary schistosomiasis, and symptomatic female genital infection is a common gynecological finding in areas where S. haematobium is prevalent. On the other hand, genital manifestations of intestinal schistosomas as S. mansoni are not frequent or are misdiagnosed. A case of a 40-year-old woman with abnormal uterine bleeding and asymptomatic tubal infection by S. mansoni identified in histological examination is presented.

Resistência ao praziquantel por pressão quimioterápica em Biomphalaria glabata infectada com Schistosoma mansoni

Diversos autores já relataram a existência de cepas de Schistosoma mansoni resistentes ao praziquantel (PZQ). No entanto, um dos grandes problemas envolvidos no estudo destas cepas está relacionado com as dificuldades operacionais do método clássico utilizado para seleção em condições laboratoriais. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar se sucessivos. tratamentos com PZQ em Biomphalaria glabrata infectadas com o parasito poderiam. selecionar um isolado resistente de maneira rápida, simples e econômica. Para avaliar o grau desta resistência, comparou-se a cepa padrão (LE) e o isolado selecionado após sucessivos tratamentos na fase intramolusco (LE-PZQ) utilizando camundongos infectados. Para avaliação da suscetibilidade do S. mansoni ao PZQ após tratamentos na fase intramolusco, caramujos da espécie B. glabrata foram infectados com S. mansoni (cepa LE) e tratados com PZQ. No período em que os caramujos voltaram a eliminar cercárias, camundongos foram. infectados e tratados com diferentes dosagens de PZQ. Os cálculos da ED50 da cepa LE e do isolado LE-PZQ foram realizados. Para o cultivo de vermes adultos, camundongos infectados com cercárias LE ou LE-PZQ, após 45 dias de infecção, foram tratados com PZQ e após 2 horas, perfundidos. Os vermes recuperados foram cultivados por 7 dias. Para comparar a atividade excretora, vermes LE ou LE-PZQ foram colocados em contato com a sonda resorufim e, posteriormente, exposto ao PZQ.

Para avaliação do dano causado ao tegumento, os vermes LE e LE-PZQ foram expostos diretamente ao fármaco ou recuperados após duas horas do tratamento de animais infectados com LE ou LE-PZQ e, posteriormente, incubados com a sonda Hoechst 33258. Os valores das ED50 obtidos foram de 68mg/Kg e 362mg/kg para a cepa LE e isolado LE-PZQ (p300) enquanto na cepa LE, os ovos estavam em quantidade bem inferiores e, praticamente todos, mortos (±30 ovos).. Nos experimentos com a resorufim, os vermes adultos da cepa LE não apresentaram. marcação pela sonda após a exposição ao PZQ in vitro, enquanto os do isolado LE-PZQ permaneceram com o sistema excretor ativo e, portanto marcado. Nos experimentos com a Hoechst 33258, parasitos do isolado LE-PZQ apresentaram lesões menos intensas em seus tegumentos do que os da cepa LE tanto após exposição ao PZQ in vivo quanto in vitro. Desta forma, foi demonstrado que a pressão quimioterápica com PZQ utilizando B. glabrata infectadas com S. mansoni é um método eficiente para seleção de isolados resistentes a este fármaco.

Associação de Fármacos na terapêutica experimental da Esquistossomose mansoni

A quimioterapia é a medida principal utilizada para o controle de morbidade da. esquistossomose nas regiões endêmicas. Os fármacos esquistossomicidas usados –. oxamniquina e praziquantel – apresentam poucos efeitos colaterais e atividade. esquistossomicida alta, contribuindo para o tratamento da infecção reduzindo a. morbidade, entretanto deixam a desejar no que se refere à erradicação da doença, uma vez que não são capazes de sozinhos, interromper a transmissão. Atualmente o tratamento da esquistossomose é feito quase que exclusivamente pelo praziquantel.. Tendo em vista a notificação cada vez mais freqüente de casos de resistência ao. praziquantel em diversas regiões principalmente da África, e considerando a. possibilidade do aparecimento de resistência do verme ao fármaco, falhas terapêuticas e intolerância do paciente ao tratamento, fica claro o risco de se ter somente um fármaco para o tratamento da esquistossomose. Vários autores têm chamado a atenção para esse fato e a Organização Mundial da Saúde recomenda a busca de novos fármacos para o tratamento da doença. Entretanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo demorado e dispendioso. Nesse contexto, a abordagem principal desse trabalho é a de se usar medicamentos já caracterizados do ponto de vista farmacológico, conhecidos em seus princípios ativos e com efeitos colaterais definidos, visando abreviar esse tempo. No presente trabalho, são apresentados dois artigos publicados e um terceiro submetido à publicação. No primeiro artigo foi estudada a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel. Nos experimentos in vivo, a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel não apresentou efeito aditivo, mas houve alteração significativa do oograma quando a lovastatina foi associada com a oxamniquina.

Os experimentos in vitro mostraram que a maturação dos ovos não se completa quando os vermes foram. expostos à lovastatina ao contrário daqueles do grupo controle, que passam por todos os estágios, chegando até a eclosão dos miracídios. O processo completo de. maturação dos ovos também foi observado quando vermes tratados in vivo foram. cultivados in vitro em meio de cultura sem adição de lovastatina demonstrando que a exposição dos vermes a lovastatina in vitro é responsável pelo bloqueio do. desenvolvimento dos ovos. No segundo artigo foi avaliada a ação do clonazepam sobre o verme adulto de S. mansoni in vitro, causando paralisia total dos vermes machos e fêmeas, entretanto a associação desse fármaco com oxamniquina ou praziquantel in vivo não mostrou ação aditiva ou sinérgica. No terceiro artigo foi estudada a atividade esquistossomicida da associação entre a oxamniquina e o praziquantel. Esse esquema terapêutico mostrou atividade sinérgica entre os dois fármacos. A associação da oxamniquina com praziquantel se mostrou benéfica quando os dois fármacos foram administrados simultaneamente ou quando o praziquantel foi administrado 4 horas, um ou cinco dias após a oxamniquina. Os resultados desses estudos indicam que se deve dar prosseguimento a essa linha de pesquisa, uma vez que a associação de fármacos. que apresente efeito sinérgico é, no momento, a estratégia ideal para o tratamento da doença, ao considerar-se a inércia atual na busca de novos fármacos ativos e o aparecimento de resistência ao esquistossomicida usado.

Resistência ao praziquantel por pressão quimioterápica em Biomphalaria glabata infectada com Schistosoma mansoni / Resistência ao praziquantel por pressão quimioterápica em Biomphalaria glabrata infectada com Schistosoma mansoni

Diversos autores já relataram a existência de cepas de Schistosoma mansoni resistentes ao praziquantel (PZQ). No entanto, um dos grandes problemas envolvidos no estudo destas cepas está relacionado com as dificuldades operacionais do método clássico utilizado para seleção em condições laboratoriais. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar se sucessivos. tratamentos com PZQ em Biomphalaria glabrata infectadas com o parasito poderiam. selecionar um isolado resistente de maneira rápida, simples e econômica. Para avaliar o grau desta resistência, comparou-se a cepa padrão (LE) e o isolado selecionado após sucessivos tratamentos na fase intramolusco (LE-PZQ) utilizando camundongos infectados. Para avaliação da suscetibilidade do S. mansoni ao PZQ após tratamentos na fase intramolusco, caramujos da espécie B. glabrata foram infectados com S. mansoni (cepa LE) e tratados com PZQ. No período em que os caramujos voltaram a eliminar cercárias, camundongos foram. infectados e tratados com diferentes dosagens de PZQ. Os cálculos da ED50 da cepa LE e do isolado LE-PZQ foram realizados. Para o cultivo de vermes adultos, camundongos infectados com cercárias LE ou LE-PZQ, após 45 dias de infecção, foram tratados com PZQ e após 2 horas, perfundidos. Os vermes recuperados foram cultivados por 7 dias. Para comparar a atividade excretora, vermes LE ou LE-PZQ foram colocados em contato com a sonda resorufim e, posteriormente, exposto ao PZQ.

Para avaliação do dano causado ao tegumento, os vermes LE e LE-PZQ foram expostos diretamente ao fármaco ou recuperados após duas horas do tratamento de animais infectados com LE ou LE-PZQ e, posteriormente, incubados com a sonda Hoechst 33258. Os valores das ED50 obtidos foram de 68mg/Kg e 362mg/kg para a cepa LE e isolado LE-PZQ (p<0,05), respectivamente. Quanto ao cultivo dos vermes adultos após tratamento com dos camundongos com PZQ, verificou-se que os parasitos do isolado LE-PZQ apresentaram-se menos contraídos do que a cepa LE. Em relação aos ovos, observou-se ovos de todos os estádios e mortos no isolado LE-PZQ (>300) enquanto na cepa LE, os ovos estavam em quantidade bem inferiores e, praticamente todos, mortos (±30 ovos).. Nos experimentos com a resorufim, os vermes adultos da cepa LE não apresentaram. marcação pela sonda após a exposição ao PZQ in vitro, enquanto os do isolado LE-PZQ permaneceram com o sistema excretor ativo e, portanto marcado. Nos experimentos com a Hoechst 33258, parasitos do isolado LE-PZQ apresentaram lesões menos intensas em seus tegumentos do que os da cepa LE tanto após exposição ao PZQ in vivo quanto in vitro. Desta forma, foi demonstrado que a pressão quimioterápica com PZQ utilizando B. glabrata infectadas com S. mansoni é um método eficiente para seleção de isolados resistentes a este fármaco.

Associação de fármacos na terapêutica experimental da esquistossomose mansoni / Association of experimental drugs in the treatment of schistosomiasis mansoni

A quimioterapia é a medida principal utilizada para o controle de morbidade da. esquistossomose nas regiões endêmicas. Os fármacos esquistossomicidas usados –. oxamniquina e praziquantel – apresentam poucos efeitos colaterais e atividade. esquistossomicida alta, contribuindo para o tratamento da infecção reduzindo a. morbidade, entretanto deixam a desejar no que se refere à erradicação da doença, uma vez que não são capazes de sozinhos, interromper a transmissão. Atualmente o tratamento da esquistossomose é feito quase que exclusivamente pelo praziquantel.. Tendo em vista a notificação cada vez mais freqüente de casos de resistência ao. praziquantel em diversas regiões principalmente da África, e considerando a. possibilidade do aparecimento de resistência do verme ao fármaco, falhas terapêuticas e intolerância do paciente ao tratamento, fica claro o risco de se ter somente um fármaco para o tratamento da esquistossomose. Vários autores têm chamado a atenção para esse fato e a Organização Mundial da Saúde recomenda a busca de novos fármacos para o tratamento da doença. Entretanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo demorado e dispendioso. Nesse contexto, a abordagem principal desse trabalho é a de se usar medicamentos já caracterizados do ponto de vista farmacológico, conhecidos em seus princípios ativos e com efeitos colaterais definidos, visando abreviar esse tempo. No presente trabalho, são apresentados dois artigos publicados e um terceiro submetido à publicação. No primeiro artigo foi estudada a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel. Nos experimentos in vivo, a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel não apresentou efeito aditivo, mas houve alteração significativa do oograma quando a lovastatina foi associada com a oxamniquina.

Os experimentos in vitro mostraram que a maturação dos ovos não se completa quando os vermes foram. expostos à lovastatina ao contrário daqueles do grupo controle, que passam por todos os estágios, chegando até a eclosão dos miracídios. O processo completo de. maturação dos ovos também foi observado quando vermes tratados in vivo foram. cultivados in vitro em meio de cultura sem adição de lovastatina demonstrando que a exposição dos vermes a lovastatina in vitro é responsável pelo bloqueio do. desenvolvimento dos ovos. No segundo artigo foi avaliada a ação do clonazepam sobre o verme adulto de S. mansoni in vitro, causando paralisia total dos vermes machos e fêmeas, entretanto a associação desse fármaco com oxamniquina ou praziquantel in vivo não mostrou ação aditiva ou sinérgica. No terceiro artigo foi estudada a atividade esquistossomicida da associação entre a oxamniquina e o praziquantel. Esse esquema terapêutico mostrou atividade sinérgica entre os dois fármacos. A associação da oxamniquina com praziquantel se mostrou benéfica quando os dois fármacos foram administrados simultaneamente ou quando o praziquantel foi administrado 4 horas, um ou cinco dias após a oxamniquina. Os resultados desses estudos indicam que se deve dar prosseguimento a essa linha de pesquisa, uma vez que a associação de fármacos. que apresente efeito sinérgico é, no momento, a estratégia ideal para o tratamento da doença, ao considerar-se a inércia atual na busca de novos fármacos ativos e o aparecimento de resistência ao esquistossomicida usado.

Schistosomiasis mansoni of the bladder simulating bladder cancer: a case report / Esquistossomose mansônica simulando câncer de bexiga: relato de caso

The relationship between bladder tumors and Schistosoma haematobium is well known, but only sporadic cases of bladder infection due to Schistosoma mansoni have been reported. In this case, a 48-year-old woman with macroscopic hematuria, dysuria and a palpable abdominal mass was investigated. Ultrasound showed a large exophytic mass in the bladder. Transurethral resection of the bladder revealed viable eggs of Schistosoma mansoni. The patient was treated clinically with oxamniquine and surgery was performed to resect the large mass. This case shows that schistosomiasis Mansoni in the bladder can simulate bladder cancer.

É bem conhecida a relação entre tumor vesical e Schistosoma haematobium, porém somente casos esporádicos de infecção vesical por Schistosoma mansoni foram relatados. Neste caso, uma mulher de 48 anos com hematúria macroscópica, disúria e massa abdominal palpável foi investigada, ultra-sonografia mostrou uma grande massa exofítica na bexiga. A ressecção transuretral de bexiga evidenciou ovos viáveis de Schistosoma mansoni. A paciente foi tratada clinicamente com oxaminiquine e uma cirurgia foi realizada para ressecar a grande massa. Este caso mostra que a esquistossomose mansônica vesical pode simular um câncer vesical.

Genital schistosomiasis mansoni: tubal tumor and parietal peritoneum involvement diagnosed during laparoscopy / Esquistossomose mansônica genital: tumor de trompa e envolvimento do peritônio parietal diagnosticados durante laparoscopia

Female genital schistosomiasis is not uncommon in endemic areas for schistosomiasis, but there are few reports in the Brazilian medical literature. Here, we describe the case of a 31-year-old woman with lower abdominal pain who was diagnosed as presenting a fallopian tube tumor caused by Manson's schistosomiasis. The diagnosis was delayed because her symptoms were considered nonspecific. Involvement of the parietal peritoneum of the ovarian fossa was observed during laparoscopy and confirmed by histological analysis. The left tube and the tumor were excised and schistosomiasis was treated with praziquantel. She presented a full recovery and options for future reproduction are under evaluation.

Esquistossomose genital feminina não é incomum em áreas endêmicas para esquistossomose, mas, há poucos relatos na literatura médica brasileira. Descrevemos aqui, o caso de uma paciente de 31 anos com dor abdominal no baixo ventre que recebeu o diagnóstico de tumor da trompa de falópio causada pela esquistossomose mansônica. O diagnóstico foi retardado porque os sintomas foram considerados inespecíficos. Havia envolvimento do peritônio parietal da fossa ovárica durante a laparoscopia, confirmado à histologia. A tuba esquerda e o tumor foram extirpados e a esquistossomose foi tratada com praziquantel. A paciente apresentou recuperação completa e opções para reprodução futura estão sob avaliação.