Differential in vitro activity of the DNA topoisomerase inhibitor idarubicin against Trypanosoma rangeli and Trypanosoma cruzi

In this study the effect of eight DNA topoisomerase inhibitors on the growth Trypanosoma rangeli epimastigotes in cell culture was investigated. Among the eight compounds tested, idarubicin was the only compound that displayed promising trypanocidal activity with a half-maximal growth inhibition (GI50) value in the sub-micromolar range. Fluorescence-activated cell sorting analysis showed a reduction in DNA content in T. rangeli epimastigotes when treated with idarubicin. In contrast to T. rangeli, against Trypanosoma cruzi epimastigotes idarubicin was much less effective exhibiting a GI50 value in the mid-micromolar range. This result indicates that idarubicin displays differential toxic effects in T. rangeli and T. cruzi. Compared with African trypanosomes, it seems that American trypanosomes are generally less susceptible to DNA topoisomerase inhibitors.

Los oligonucleotidos antisense potencian la apoptosis inducida por la idarubicina en la linea celular K-562 / Antisense oligonucleotides increase the apoptotic effect of idarubicin in K-562 cell line

La línea celular K-562, portadora del rearreglo bcr/abl de tipo b3a2 es resistente a la apoptosis inducida por inhibidores de topoisomerasa II. Se trataron células de dicha línea con complejos de liposomas catiónicos (DMRIE-DOPE y Dcchol-DOPE) y oligonucleótidos antisense (ODNs AS) dirigidos contra el ARNm bcr/abl de tipo b3a2, y non sense (ODNs NS), en una razón 3:1 lípido/ADN, durante 72 horas, luego se incubaron durante 24 horas con idarubicina (IDA), 0.5 mug/ml, para inducir apoptosis. La misma se evaluó por observación morfológica al microscopio de fluorescencia. Las células tratadas con los conjugados DMRIE-DOPE y Dcchol/DOPE con el ODN AS específico mostraron un mayor porcentaje de apoptosis inducida por IDA (X + DS: 14.74 + 2.07 y 20.43 + 4.58, respectivamente) comparadas con los controles no tratados con ODNs (X + DS: 8.08 + 0.82); (p<0.005). Los datos indican que los ODNs-AS dirigidos contra el ARNm bcr-abl de tipo b3a2 vuelven a las células de la línea K-562 sensibles a la IDA a la concentración mencionada.

Importância clínica da resistência a múltiplas drogas nas leucemias agudas / The clinical importance of the resistance to multiple drugs in acute leukemias

Um número significativo de pacientes com leucemia aguda falha em conseguir cura devido ao desenvolvimento de resistência aos quimioterápicos. Uma série de evidências indica que a expressao do gen mdr 1, que codifica para a glicoproteína P (GpP), contribui para a resistência das células leucêmicas aos agentes antineoplásicos. A GpP funciona como uma bomba de efluxo, dependente de ATP, transportando diversas drogas, aparentemente nao-relacionadas, para o exterior da célula. Essa açao pode ser modulada por uma série de drogas denominadas reversoras ou moduladoras da resistência a múltiplas drogas (MDR). No presente trabalho, sao citados alguns métodos para a detecçao do fenótipo MDR, salientando-se que, possivelmente, os resultados mais seguros sao aqueles que utilizam a associaçao de vários métodos. Apesar das divergências quanto ao método mais sensível e específico, a maioria dos autores concorda com o fenótipo MDR, isoladamente, influencia no prognóstico. A coexpressao da GpP com a molécula CD34 confere um pior prognóstico nas leucemias agudas. Os autores demonstram, usando testes de cultura celular com quimioterápicos isoladamente ou associadas a agentes reverssores, que essa linha de pesquisa pode sugerir, no futuro, um tratamento clínico individualizado. Eles enfatizam a necessidade de um estudo integrado dos hematologistas com a pesquisa básica, visando proporcionar uma nova opçao terapêutica aos pacientes refratários ao tratamento convencional.