Target-directed catalytic metallodrugs

Most drugs function by binding reversibly to specific biological targets, and therapeutic effects generally require saturation of these targets. One means of decreasing required drug concentrations is incorporation of reactive metal centers that elicit irreversible modification of targets. A common approach has been the design of artificial proteases/nucleases containing metal centers capable of hydrolyzing targeted proteins or nucleic acids. However, these hydrolytic catalysts typically provide relatively low rate constants for target inactivation. Recently, various catalysts were synthesized that use oxidative mechanisms to selectively cleave/inactivate therapeutic targets, including HIV RRE RNA or angiotensin converting enzyme (ACE). These oxidative mechanisms, which typically involve reactive oxygen species (ROS), provide access to comparatively high rate constants for target inactivation. Target-binding affinity, co-reactant selectivity, reduction potential, coordination unsaturation, ROS products (metal-associated vs metal-dissociated; hydroxyl vs superoxide), and multiple-turnover redox chemistry were studied for each catalyst, and these parameters were related to the efficiency, selectivity, and mechanism(s) of inactivation/cleavage of the corresponding target for each catalyst. Important factors for future oxidative catalyst development are 1) positioning of catalyst reduction potential and redox reactivity to match the physiological environment of use, 2) maintenance of catalyst stability by use of chelates with either high denticity or other means of stabilization, such as the square planar geometric stabilization of Ni- and Cu-ATCUN complexes, 3) optimal rate of inactivation of targets relative to the rate of generation of diffusible ROS, 4) targeting and linker domains that afford better control of catalyst orientation, and 5) general bio-availability and drug delivery requirements.

La proteólisis en la invasión y metástasis de la célula tumoral / Proteolysis in the invasion and metastases of the tumoral cell

En los últimos veinte años, ha habido considerable interés en comprender exactamente cuáles moléculas están involucradas en la patofisiología de la diseminación tumoral. Los resultados acumulados en ese tiempo indican que la propagación metastática del tumor representa la culminación de cambios malignos adquiridos durante la tumorigénesis. Uno de los hallazgos, que ha sido constante en esas observaciones, es la participación de las enzimas proteolíticas en los procesos de invasión y metástasis. En la actualidad se sabe que, para que la célula tumoral inicie la invasión del tejido adyacente y dé lugar a la metástasis, es necesaria toda una cascada de reacciones proteolíticas, en la cual participan serina, thiol y metaloproteasas. Se ha observado que algunas de esas enzimas proteolíticas se encuentran circulando, mientras que otras son sintetizadas y secretadas por las mismas células tumorales. También se sabe que existen varios inhibidores específicos de cada una de las familias de proteasas que pueden limitar la degradación de la matriz, y con esto inhibir la propagación tumoral. Este artículo resume una serie de evidencias relacionadas con la diseminación tumoral, observadas en modelos experimentales in vitro e in vivo, así como en diferentes cánceres que afectan al hombre, y hace énfasis en el papel de la proteólisis en la invasión y metástasis del cáncer.