Efeito da combinação de sinvastatina com paclitaxel veiculado por nanoemulsão lipídica na aterosclerose induzida em coelhos / Effect of a combination of simvastatin and paclitaxel carried by a lipid nanoemulsion on induced atherosclerosis in rabbits

Em estudos prévios, mostramos que uma nanoemulsão lipídica (LDE) é reconhecida e se liga aos receptores de LDL após sua injeção na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no câncer e na aterosclerose, a LDE pode ser utilizada como veículo para direcionar fármacos a essas células, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficácia terapêutica. Anteriormente, reportamos que o tratamento com um derivado do paclitaxel, o oleato de paclitaxel, associado à LDE (PTX-LDE), reduziu em 60% a área lesionada de aortas de coelhos submetidos à dieta aterogênica, comparados a animais não tratados. No presente trabalho, avaliamos o efeito da associação de sinvastatina, medicamento hipolipemiante, e PTX-LDE, sobre a aterosclerose induzida por dieta em coelhos. Trinta e seis coelhos machos da raça Nova Zelândia foram submetidos à dieta enriquecida com 1% de colesterol durante oito semanas. A partir da quinta semana, os animais foram divididos em quatro grupos, de acordo com o tratamento: controle (solução salina EV), sinvastatina (2mg/kg/dia, VO), paclitaxel (PTX-LDE, 4mg/Kg/semana, EV), ou combinação de sinvastatina (2mg/Kg/dia, VO) com paclitaxel (PTX-LDE, 4mg/Kg/semana, EV). Após oito semanas, os animais foram sacrificados para análise das aortas. Em comparação aos controles, a área lesionada das aortas foi em torno de 60% menor, tanto no grupo paclitaxel, quanto no grupo da combinação, e em torno de 40% menor no grupo sinvastatina (p<0,05). A razão entre as camadas íntima/média foi menor nos grupos tratados, em relação ao grupo controle (controles, 0,35±0,22, sinvastatina, 0,10±0,07, paclitaxel, 0,06±0,16 e combinação, 0,09±0,05, p<0,0001). Os grupos combinação e sinvastatina apresentaram um aumento da porcentagem de colágeno nas lesões (combinação, 20% e sinvastatina, 22%), em comparação aos controles (11%) e ao grupo paclitaxel (12%), (p<0,0001). Houve uma diminuição da porcentagem de macrófagos na lesão em todos os grupos tratados (paclitaxel, 11%, sinvastatina, 8% e combinação, 5%), comparados ao grupo controle (30%), (p<0,0001). O grupo paclitaxel apresentou menor porcentagem de células musculares lisas na lesão (20%) em relação aos controles (33%), (p<0,0001), já na combinação, houve aumento dessa porcentagem (44%), (p<0,0001). A combinação com sinvastatina não aumentou a eficácia do tratamento com PTX-LDE na redução da área de lesões ateroscleróticas, porém, os efeitos adicionais sobre o perfil lipídico e na composição das lesões, observadas com o uso da combinação, são achados importantes, que sugerem benefícios no sentido de aumentar a estabilidade das placas ateroscleróticas, o que nos abre um caminho de pesquisa muito promissor

In previous studies we have shown that a lipid nanoemulsion (LDE) is recognized and binds to LDL receptors after injection into the bloodstream. As those receptors are upregulated in cells with higher proliferation rates, as occurs in cancer and atherosclerosis, LDE can be used as a vehicle to direct drugs to those cells, diminishing toxicity and increasing therapeutic efficacy. Previously, we reported that treatment with antiproliferative agent paclitaxel derivative, paclitaxel oleate, associated with LDE (PTX-LDE), reduced by 60% the injured area of the aorta of rabbits subjected to atherogenic diet compared to untreated animals. In the current study we aim to test the effect of a combination of lipid-lowering drug simvastatin with PTX-LDE on diet-induced atherosclerosis in rabbits. Thirty-six male New Zealand rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 8 weeks. Starting from week 5, animals were divided into four groups, according to the following treatments: controls (I.V. saline solution injections), simvastatin P.O. (2mg/kg/day), paclitaxel (PTX-LDE I.V. injections, 4mg/Kg/week), or paclitaxel-simvastatin combination (PTX-LDE I.V., 4mg/Kg/week + simvastatin P.O., 2mg/Kg/day). After 8 weeks, the animals were sacrificed for aorta evaluation. Compared to controls, the injured area was reduced by 60% in both paclitaxel and combination groups, and by 40% in simvastatin group (p<0,05). The intima/media ratio was reduced in treated groups, compared to control group (controls, 0,35±0,22, simvastatin, 0,10±0,07, paclitaxel, 0,06±0,16 and combination, 0,09±0,05, p<0,0001). Simvastatin and combination groups showed increased collagen content within the lesions (simvastatin, 22% and combination 20%), compared to controls (11%) and to paclitaxel group (12%), (p <0.0001). Macrophage content within the lesions was reduced in all treated groups (paclitaxel, 11%, simvastatin, 8% e combination, 5%), compared to controls (30%), (p <0.0001). The percentage of smooth muscle cells in the lesions was diminished in paclitaxel group (20%) compared to control group (33%), while the combination group showed increased percentage (44%) of smooth muscle cells in the lesions (p<0,0001). The combination of simvastatin did not improve the efficacy of the treatment with PTXLDE in reducing the area of atherosclerotic lesions, but the additional effects on lipid profile and lesion composition observed with the use of the combination are important findings that suggest benefits in order to enhance the stability of atherosclerotic plaques, which may lead us to a very promising research path

Seguimento angiográfico e clínico tardio do novo stent farmacológico não-polimérico liberador de paclitaxel para o tratamento de lesões coronárias De Novo: resultados do Estudo PAX-B / Late clinical and angiographic follow-up of the new non-polymeric paclitaxel-eluting stent for the treatment of De Novo coronary lesions: outcomes of the PAX-B Study

Introdução: O stent farmacológico eluidor de paclitaxel, não-polimérico, Amazonia® PAX não mostrou diferença na reestenose coronária ou eventos clínicos aos 4 meses de evolução quando comparado com o stent Taxus®. Entretanto, o desempenho do stent Amazonia® PAX em cenários de maior complexidade e com seguimento angiográfico mais longo ainda não foi demonstrado. Métodos: O Estudo PAX-Bfoi um estudo prospectivo, não-randomizado, multicêntrico, que avaliou os resultados tardios de pacientes tratados com o stent Amazonia® PAX. O desfecho primário foi a perda tardiado lúmen intrastent. Resultados: Foram incluídos 103 pacientes com média de idade de 61,3 ± 11,4 anos, 26,2% eramdiabéticos, 24,3% apresentaram-se com síndrome coronária aguda e 71,6% tinham lesões tipo B2/C. Implante de múltiplos stents ocorreu em 4,7% dos casos e o sucesso angiográfico foi de 100%. Na fase hospitalar, a taxa de infarto agudo do miocárdio periprocedimento foi de 3,9%, e um desses eventos levou à revascularização da lesão-alvo (RLA). No seguimento angiográfico de 9 meses, a mediana da perda tardia do lúmen intrastent foi de 0,91 [0,50; 1,21] mm. As taxas cumulativas de eventos cardíacos adversos maiores nos seguimentos de 6meses, 9 meses e 12 meses foram, respectivamente, de 7,8%, 18,5% e 21,3%, principalmente em decorrência de RLA. Não se observou morte ou trombose de stent em 12 meses.Conclusões: O stent Amazonia® PAX demonstrou excelentes resultados imediatos e alto perfil de segurança. Entretanto, as taxas de recorrência angiográfica foram relativamente altas,em razão da pouca eficácia na inibição da formação de hiperplasia neointimal.

Segurança e eficácia tardia do stent com eluição de paclitaxel no infarto agudo do miocárdio: um estudo caso-controle / Safety and long-term efficacy of paclitaxel-eluting stent for acute myocardial infarction: a case-control study

Introdução: A segurança e a eficácia tardia de stents com eluição de paclitaxel (SEP) ainda são debatidas no infarto agudo do miocárdio (IAM). Método: Para avaliar o desempenho dos SEP em pacientes com IAM tratados com intervenção coronária percutânea (ICP), 60 pacientes foram selecionados para uma análise tipo caso-controle, comparando um grupo com SEP (TaxusTM) e um grupo controle com o stent convencional análogo (Express IITM). Os parâmetros para escolha dos controles foram o comprimento e o diâmetro do stent, e a presença de diabetes melito. Eventos cardíacos adversos maiores foram avaliados durante o seguimento clínico. Reestudo angiográfico tardio foi realizado em todos os pacientes. Avaliação ultra-sonográfica foi realizada no grupo SEP. Resultados: As características basais foram semelhantes entre os grupos. Após 24,9 ± 5,3 meses de acompanhamento, houve uma revascularização da lesão-alvo (RLA) no grupo SEP (nova ICP), e uma morte não-cardíaca, um reinfarto e seis RLA (duas cirurgias e quatro novas ICP) no grupo controle. O grupo SEP apresentou menor risco de nova revascularização (3,3% vs. 23,3%; p = 0,02). Ao reestudo angiográfico realizado, em média, 8,7 ± 3,1 meses após o procedimento índice, a perda angiográfica tardia foi de 0,21 ± 0,29 mm vs. 0,60 ± 0,76 mm (p = 0,01) e a taxa de reestenose binária foi de 3,3% vs. 33,3% (p = 0,002) nos grupos SEP e controle, respectivamente. À ultra-sonografia, o grupo SEP apresentou obstrução neointimal intra-stent porcentual média de 4,7 ± 6,8%. Má aposição do stent foi observada em 8 (34,8%) pacientes. Conclusão: O SEP (TaxusTM) mostrou-se seguro e efetivo em paciente com IAM, durante seguimento clínico de dois anos.

Background: The long-term safety and efficacy of paclitaxeleluting stents (PES) remains debated for patients with acute myocardial infarction (AMI). Method: To evaluate the performance of PES in patients with AMI treated with percutaneous coronary intervention (PCI), 60 patients were subjected to a matched analysis comparing PES stent (TaxusTM) with an analogous bare metal stent (Express IITM) control group. Matching parameters included stent length and diameter, and diabetes mellitus. Major adverse cardiac events were evaluated during follow up. Late angiographic restudy was obtained for all patients. Intravascular ultrasound (IVUS) evaluation was performed in PES group. Results: Baseline and procedural characteristics were similar between PES and control groups. After a mean follow-up of 24.9 ± 5.3 months, there was 1 target lesion revascularization (TLR) in the PES group (re-stenting) and 1 non cardiac death, 1 re-AMI and 6 TLR (2 surgical revascularizations and 4 re-PCI) in the control group. Patients of PES group had a lower risk of repeat revascularization (3.3 vs. 23.3%; p = 0.02). At angiographic restudy 8.7 ± 3.1 months after index procedure, angiographic late loss was 0.21 ± 0.29 vs. 0.60 ± 0.76 mm (p = 0.01) and the binary reestenosis rate was 3.3 vs. 33.3% (p = 0.002) in the PES vs. control groups respectively. At IVUS evaluation, average percent in-stent neointimal obstruction of PES group was 4.7 ± 6.8%. Stent malapposition was observed in 8 patients (34.8%). Conclusion: Paclitaxel-eluting stents (TaxusTM) appeared safe and effective in patients with acute myocardial infarction at a two-year period follow-up.