Continuous flow Aza-Michael reaction for preparing the fast-acting synthetic opioid drug Remifentanil

Abstract Remifentanil is a modern fentanyl analogue with ultrashort-action granted by an esterase-labile methyl propanoate chain. Here, we present the development of a continuous flow methodology for the key N-alkylation step of remifentanil preparation in a biphasic, "slug-flow" regime. We screened parameters under microwave-assisted reactions, translated conditions to flow settings, and obtained remifentanil under 15-min residence time in a 1-mL microreactor, with a space-time yield of 89 mg/mL·h and 94% yield.

The effects of remifentanil used during cesarean section on oxidative stress markers in correlation with maternal hemodynamics and neonatal outcome: a randomized controlled trial / Os efeitos do remifentanil sobre os marcadores do estresse oxidativo durante a cesariana, em correlação com a hemodinâmica materna e o desfecho neonatal: um estudo randômico controlado

Abstract Background and objective: Remifentanil is used to attenuate maternal hemodynamic response to intubation and surgical stress during Induction-Delivery period of cesarean section. The goal was to compare the effects of two remifentanil dosing regimens on oxidative stress level, in correlation with its hemodynamic and neonatal effects. Methods: Fifty-one patients, 17 per group, enrolled for elective cesarean section were randomly divided by computer-generated codes into three parallel groups: (A) patients received a 1 µg.kg-1 remifentanil bolus immediately before induction, followed by 0.15 µg.kg-1.min-1 infusion, that was stopped after skin incision; (B) patients received a 1 µg.kg-1 remifentanil bolus immediately before induction; (C) (control), patients did not receive remifentanil until delivery. Maternal venous blood samples were taken at basal time, at extraction and 30 minutes after the end of operation for spectrophotometrical determination of malondialdehyde and advanced oxidation protein products concentration. The same was conducted for umbilical venous sample. Results: Systolic blood pressure and heart rate remained significantly lower in group A compared to B and C during entire Induction-Delivery period (p < 0.001, p = 0.02 after intubation; p = 0.006, p = 0.03 after skin incision; p = 0.029, p = 0.04 after extraction; respectively). Malondialdehyde concentration was lower at time of extraction in maternal blood in group A compared to B and C (p = 0.026). All neonatal Apgar scores were ≥ 8 and umbilical acid-base values within normal range. Conclusions: The remifentanil dosing regimen applied in group A significantly attenuated lipid peroxidation and maternal hemodynamic response during entire I-D period, without compromising neonatal outcome.

Resumo Justificativa e objetivo: O remifentanil é usado para atenuar a resposta hemodinâmica materna à intubação e ao estresse cirúrgico durante o intervalo indução-parto cesariana. O objetivo foi comparar os efeitos de dois regimes posológicos de remifentanil sobre o nível de estresse oxidativo, em correlação com seus efeitos na hemodinâmica materna e no neonato. Métodos: Mediante códigos gerados por computador, 51 pacientes (17 por grupo) programadas para cesariana eletiva foram randomicamente divididas em três grupos paralelos (A, B e C). No Grupo A, as pacientes receberam remifentanil em bolus de 1 µg.kg-1 imediatamente antes da indução, seguido por infusão de 0,15 µg.kg-1.min-1 que foi interrompida após a incisão da pele; no Grupo B, as pacientes receberam remifentanil em bolus de 1 µg.kg-1 imediatamente antes da indução; no Grupo C (controle), as pacientes não receberam remifentanil até o parto. Amostras de sangue venoso materno foram colhidas no momento basal, na extração do feto e 30 minutos após o término da operação para determinar espectrofotometricamente as concentrações do malondialdeído e dos produtos proteicos de oxidação avançada. O mesmo foi feito para a coleta das amostras de sangue venoso umbilical. Resultados: A pressão arterial sistólica e a frequência cardíaca permaneceram significativamente menores no Grupo A, comparado aos grupos B e C, durante todo o intervalo indução-parto (p < 0,001, p = 0,02 após a intubação; p = 0,006, p = 0,03 após a incisão da pele; p = 0,029, p = 0,04 após a extração do feto, respectivamente). No momento da extração do feto, a concentração do malondialdeído foi menor no sangue materno do Grupo A, comparado aos grupos B e C (p = 0,026). Todos os escores de Apgar neonatais foram ≥ 8 e os valores da avaliação ácido-base do cordão umbilical estavam dentro da faixa normal. Conclusões: O regime posológico de remifentanil aplicado ao Grupo A atenuou de modo significativo a peroxidação lipídica e a resposta hemodinâmica materna durante todo o intervalo indução-parto, sem comprometer o desfecho neonatal.

Opioids in the immune system: from experimental studies to clinical practice

SUMMARY INTRODUCTION: Opioids interact with both innate and adaptive immune systems and have direct effects on opioid receptors located on immune cells. Research on this topic has provided evidence of the opioid influence on the immune response associated with surgical stress. The immunological effects of opioids are currently being investigated, particularly whether they influence the outcome of surgery or the underlying disease regarding important aspects like infection or cancer progression. This review addresses background research related to the influence of the opioid receptor on the immune system, the immunosuppressive effect associated with major opioids during the perioperative period, and their clinical relevance. The objective of the study was to review the effects of opioids on the immune system. Methods: A search strategy was conducted in PubMed, Embase, and the Cochrane databases using the terms "immunosuppression," "immune system," "surgical procedures," "analgesics," "opioids" and "perioperative care." Results: The immunosuppressive effect of opioids was identified over 30 years ago. They include signaling and acting directly through immune cells, including B and T lymphocytes, NK cells, monocytes, and macrophages, as well as activating the downstream pathways of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis leading to the production of immunosuppressive glucocorticoids in the peripheral and sympathetic nervous system.

RESUMO INTRODUÇÃO: Os opioides interagem com ambos os sistemas imunes, inato e adaptativo, através de efeitos diretos sobre os receptores dos opioides localizados nas células imunes. As pesquisas neste assunto têm fornecido evidência da influência dos opioides sobre a resposta imune associada ao estresse cirúrgico. Os efeitos imunológicos dos opioides estão sendo pesquisados na atualidade, principalmente se eles determinam o resultado da cirurgia ou doença consequente devido a fatos importantes como infecção ou progressão do câncer. Essa revisão tem como alvo ver antecedentes em pesquisa relativa à influência dos receptores dos opioides no sistema imunológico, o efeito imunossupressor associado com opioides maiores durante o período peri-operatório e sua importância clínica. O objectivo da pesquisa foi revisar os efeitos dos opioides no sistema imunológico. MÉTODOS: Uma estrategia de procura foi dirigida na mídia PubMed, e no cadastro de Embase e The Cochrane, usando os termos "imunosuppressão", "sistema imunológico", "procedimentos cirúrgicos", "analgésicos", "opioides" e "cuidado peri-operatório". RESULTADOS: O efeito imunosuppressor dos opioides foi identificado há mais de 30 anos. Os efeitos imunosupressores incluem sinalização e ação diretamente através das células imunes, mesmo com os linfócitos B e T, células NK, monócitos e macrófagos, também como ativando as vias de corrente do eixo hipotálamo- hipófise- adrenal (HPA) levando à produção de glucocorticoides imunossupresores no sistema nervoso periférico e simpático.

Remifentanil does not increase urine output during oral surgery, contrary to its effect during other surgeries - a cohort study / Remifentanil não aumenta a diurese durante cirurgia oral, contrariamente ao seu efeito durante outras cirurgias - estudo de coorte

Abstract Background: An increase in urine output by remifentanil injection during laparoscopic procedures and surgeries such as cardiac and gynecological procedures, due to suppression of the stress response to surgery, has been reported. The aim of our prospective, observational, cohort study was to assess the effect of remifentanil analgesia on urine output during dental and minor oral surgery by comparing intraoperative urine output under defined infusion volumes with and without the use of remifentanil. Methods: Dental patients aged 16 years or older, American Society of Anesthesiologists physical status 1, with no renal diseases or abnormal blood values of serum creatinine and BUN, not on treatment with diuretic drugs, and undergoing minor oro-maxillofacial surgery or dental treatment under inhalation general anesthesia were included in this study. Urethral catheterization was performed after anesthesia induction, and urine output was measured every 30 minutes. We measured urine volume (mL) and rate of urine output (mL.kg-1.h-1) intraoperatively, and compared these parameters between patients who did and did not receive remifentanil during the intraoperative period. Results: Eighty-seven patients were categorized into the remifentanil group (n = 43) or remifentanil non-use group (n = 44). Both volume of urine (mL) and rate of urine output (mL.kg-1.h-1) were not significantly different between the two groups (remifentanil group, 372.3 ± 273.5 mL, 1.8 ± 1.1 mL.kg-1.h-1; remifentanil non-use group, 343.3 ± 283.3 mL, 1.9 ± 1.2 mL.kg-1.h-1; p = 0.63; 0.57). Conclusion: Our results show that use of remifentanil during dental and minor oral surgeries does not increase urine output.

Resumo Justificativa: Foi relatado um aumento na diurese após a injeção de remifentanil durante procedimentos laparoscópicos e cirurgias cardíacas e ginecológicas, devido à supressão da resposta ao estresse da cirurgia. O objetivo de nosso estudo prospectivo, observacional e de coorte foi avaliar o efeito da analgesia com remifentanil sobre a diurese durante cirurgia odontológica e oral de pequeno porte e comparar a diurese no intraoperatório sob infusão de volumes definidos, com e sem o uso de remifentanil. Métodos: Pacientes odontológicos ≥ 16 anos, estado físico ASA I, sem doenças renais ou valores sanguíneos anormais de creatinina sérica e ureia, sem tratamento com diuréticos e submetidos à cirurgia bucomaxilofacial de pequeno porte ou tratamento odontológico sob anestesia geral inalatória foram incluídos neste estudo. Cateterismo uretral foi feito após a indução da anestesia e a diurese foi medida a cada 30 min. Medimos o volume de urina (mL) e a taxa de diurese (mL.kg-1.h-1) no intraoperatório e comparamos esses parâmetros entre os pacientes que receberam e que não receberam remifentanil durante o período intraoperatório. Resultados: Foram designados 87 pacientes para os grupos com remifentanil (n = 43) ou grupo sem remifentanil (n = 44). O volume de urina (mL) e a taxa de diurese (mL.kg-1.h-1) não foram significativamente diferentes entre os dois grupos (grupo com remifentanil: 372,3 ± 273,5 mL, 1,8 ± 1,1 mL.kg-1.h-1; grupo sem remifentanil: 343,3 ± 283,3 mL, 1,9 ± 1,2 mL.kg-1.h-1; p = 0,63; 0,57). Conclusão: Nossos resultados mostram que o uso de remifentanil durante as cirurgias odontológicas e de pequeno porte não aumenta a diurese.