Síntese e estudos espectroscópicos de organometálicos de rutênio-areno contendo fármacos anti-inflamatórios e derivados como ligantes / Synthesis and spectroscopic studies of ruthenium-arene organometallics bearing anti-inflammatory drugs and derivatives as ligands

Compostos organometálicos do tipo rutênio-areno têm sido estudados no transcurso dos últimos anos em razão do potencial que apresentam para o tratamento de doenças dentre as quais se destaca o câncer. Neste contexto, o presente trabalho teve como principal objetivo o estudo de organometálicos de Ru(II)-p-cimeno contendo como ligantes fármacos anti-inflamatórios não esteroides (FAINEs) ou seus derivados piridinaamida (FAINE-amida). Foram realizadas as sínteses de duas classes de compostos de fórmulas gerais [RuCl(p-cimeno)L] e [RuCl2(p-cimeno)Lam] em que L = ibuprofeno, naproxeno ou indometacina e Lam = derivado amida desses FAINES, respectivamente. A composição e estrutura dos compostos foram elucidadas principalmente com base em análise elementar, espectrometria de massas (ESI-MS), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (1H RMN, 13C RMN, HSQC, HMBC) e espectroscopia vibracional ATR/FT-IR. Os dados indicaram que todos os fármacos-ligantes utilizados estabilizam a unidade Ru(II)-areno, sendo que os carboxilatos coordenam-se ao Ru(II) de modo bidentado por ambos os átomos de oxigênio, enquanto que a coordenação dos derivados amida ocorre pelo nitrogênio do anel piridínico. No entanto, em contraste ao comportamento em solventes não-coordenantes como clorofórmio, estudos em solução indicaram que a presença de dimetilsulfóxido promove dissociação do fármaco ligante acompanhada pela coordenação do solvente (gradual, no caso de L, ou imediata total no caso de Lam). Resultados preliminares de estudos de espectroscopia de fluorescência sugerem interação dos compostos de Ru(II)-areno-indometacina com albumina de soro humano (HSA)

Ruthenium-arene organometallics have been investigated in recent years due to the potential for treatment of diseases among which cancer is highlighted. In this context, the main objective of the present work is the study of organometallics of Ru(II)-p-cymene bearing non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or their pyridine-amide (NSAIDamide) as ligands. Two classes of compounds of general formula [RuCl(p-cymene)L] and [RuCl2(p-cymene)Lam], in which L = ibuprofen, naproxen or indomethacin and Lam = amide derivative of these NSAIDs, respectively have been synthesized. The composition and the structure of these compounds have been elucidated mainly based on elemental analysis, mass spectrometry (ESI-MS), nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H RMN, 13C RMN, HSQC, HMBC) and vibrational spectroscopy (ATR/FT-IR). The data indicate that all the used drug-ligands stabilize the Ru(II)-arene framework, being that the carboxylates coordinate Ru(II) in bidentate mode through both oxygen atoms while the coordination of the amide derivatives occurs via nitrogen atom of the pyridine ring. However, in contrast to the behavior in non-coordinating solvents such as chloroform, studies in solution indicate that the presence of dimethylsulfoxide promotes dissociation of the drug ligand accompanied by the coordination of the solvent (gradual, for L, or total immediate for Lam). Preliminary results from fluorescence spectroscopy suggest interaction of the Ru(II)-arene-indomethacin compounds with human serum albumin (HSA)

Estudo de propriedades físico-químicas de metalofármacos de dirutênio com anti-inflamatórios não esteroides / Study of physico-chemical properties of diruthenium metallodrugs with non-steroidal anti-inflammatory drugs

Complexos de rutênio, em razão da menor toxicidade e por poderem exibir atividade citotóxica ou antimetastática, tem sido considerados como alternativas potencialmente promissoras aos complexos de platina para tratamento de câncer. Nosso grupo de pesquisa tem investigado a interação de íons metálicos com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (FAINEs) e já obteve sucesso na preparação de metalofármacos de dirutênio(II,III)-FAINEs, os quais se mostraram promissores com relação à atividade frente a modelos de glioma. Com a finalidade de contribuir para o entendimento das propriedades físico-químicas desses complexos, o presente trabalho teve como principal objetivo analisar propriedades consideradas particularmente essenciais a um potencial candidato a fármaco, tais como, estabilidade no estado sólido, lipofilicidade, solubilidade aquosa e dissolução intrínseca. Um complexo inédito de fórmula [Ru2Cl(feno)4], em que feno = fenoprofenato, foi sintetizado e caracterizado por meio de análise elementar, espectroscopia eletrônica, espectroscopia vibracional, difratometria de raios X, análise térmica e espectrometria de massas. Os complexos já testados anteriormente para atividade biológica, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenato, e [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenato, foram analisados quanto à estabilidade no estado sólido por meio da determinação isotérmica de variação de massa. As lipofilicidades desses dois complexos, juntamente com a dos fármacos de origem e a do precursor sintético [Ru2(O2CH3)4Cl], foram avaliadas pelo método shake flask, e suas solubilidade aquosas foram investigadas em presença de co-solventes alcoólicos. Investigou-se ainda a velocidade de dissolução intrínseca do [Ru2Cl(ibp)4] que se encontra em estágio avançado de estudos biológicos. Os resultados obtidos trazem novas informações sobre o comportamento térmico dos complexos e sobre suas características biofarmacêutica

Ruthenium complexes, mainly due to the lower toxicity and the cytotoxic and anti-metastatic activities, have been considered as potentially promising alternatives to platinum drugs for cancer treatment. Our research group has investigated the interactions of diruthenium metal cores with anti-inflammatory non-steroidal drugs (NSAIDs) and succeeded in preparing diruthenium(II,III)-NSAIDs metallodrugs which show promising activity against glioma models. With the aim of elucidating the physico-chemical properties of these complexes, the major objective of the present work was to investigate properties which are considered as essential for a potential candidate to drug, e.g., stability in the solid state, lipophilicity, aqueous solubility and intrinsic dissolution. A new complex of formula [Ru2Cl(feno)4], where feno = fenoprofen, was synthesized and characterized by elemental analysis, electronic spectroscopy, vibrational spectroscopy, X-rays difractommetry, thermal analysis and mass spectrometry. The complexes previously tested for biological properties, [Ru2Cl(ibp)4], ibp = ibuprofenate, and [Ru2(cet)4Cl], cet = cetoprofenate, were inv estigated for the stability in the solid state by isothermal thermogravimetry. The lipophilicity of the se complexes, as well as those of the parent drugs and of the precursor [Ru2(O2CH3)4Cl], was evaluated by the shake flask method, and their aqueous solubility in the presence of alcohol co-solvents was investigated. In addition, the intrinsic dissolution rate was determined for [Ru2Cl(ibp)4], which is undergoing advanced biological studies. The results provide important new information on the thermal behavior of the complexes and also on their biopharmaceutical propertie