The hepatic clearance of recombinant tissue-type plasminogen activator decreases after an inflammatory stimulus

We have shown that tissue-type plasminogen activator (tPA) and plasma kallikrein share a common pathway for liver clearance and that the hepatic clearance rate of plasma kallikrein increases during the acute-phase (AP) response. We now report the clearance of tPA from the circulation and by the isolated, exsanguinated and in situ perfused rat liver during the AP response (48-h ex-turpentine treatment). For the sake of comparison, the hepatic clearance of a tissue kallikrein and thrombin was also studied. We verified that, in vivo, the clearance of 125I-tPA from the circulation of turpentine-treated rats (2.2 + or - 0.2 ml/min, N = 7) decreases significantly (P = 0.016) when compared to normal rats (3.2 + or - 0.3 ml/min, N = 6). The AP response does not modify the tissue distribution of administered 125I-tPA and the liver accounts for most of the 125I-tPA (>80 percent) cleared from the circulation. The clearance rate of tPA by the isolated and perfused liver of turpentine-treated rats (15.5 + or - 1.3 µg/min, N = 4) was slower (P = 0.003) than the clearance rate by the liver of normal rats (22.5 + or - 0.7 µg/min, N = 10). After the inflammatory stimulus and additional Kupffer cell ablation (GdCl3 treatment), tPA was cleared by the perfused liver at 16.2 + or - 2.4 µg/min (N = 5), suggesting that Kupffer cells have a minor influence on the hepatic tPA clearance during the AP response. In contrast, hepatic clearance rates of thrombin and pancreatic kallikrein were not altered during the AP response. These results contribute to explaining why the thrombolytic efficacy of tPA does not correlate with the dose administered

Efectos vasculares de la trombina en arterias caninas y humana: su independencia del metabolismo del ácido araquidónico / Vascular effects of thrombin in the arteries in humans and dogs, independent of arachidonic acid metabolism

La trombina favorece la producción de postaciclina en células endoteliales, produce cambios en el tono vascular, estimula la liberación del factor relajante del endotelio, y potencia la respuesta del músculo liso vascular a varios agonistas. En este estudio se compararon los efectos vasculares de la trombina en arterias femoral y pulmonar caninas con los obtenidos en la arteria umbilical humana. Esto en presencia de inhibidores de cicloxigenasa y lipooxigenasa, beta antagonista, antagonista muscarínico, antiserotonina, antihistamínicos, alfa antagonista y un bloqueador de canales de calcio -además de heparina-, con y sin endotelio. Las concentraciones crecientes de trombina produjeron relajación y en arterias umbilicales se produjo contracción. La relajación fue dependiente del endotelio, mientras que la contracción no fue dependiente del endotelio. La relajación y contracción no fueron afectadas por inhibición del metabolismo del ácido araquidónico, ni por la presencia de los antagonistas utilizados. La heparina produjo en las arterias umbilicales una desviación de la curva dosis respuesta a trombina hacia la derecha y el bloqueador de canales de calcio produjo inhibición de esta contracción. En las arteria caninas la relación producida por trombina fue dependiente del endotelio, lo que haría pensar en un mediador endotelial. En arterias umbilicales la trombina produjo contracción en arterias con y sin endotelio por lo que se pensaría que esta respuesta no es producida por un factor endotelial. Parece estar mediada por un mecanismo que requiere de la unión de la trombina y la activación de entrada del calcio a las células.