Modulation of IL-10/IL-10R expression by mafosfamide, a derivative of 4-hydroxycyclophosphamide, in a rat B-cell lymphoma

We have already shown that IL-10 plays an important role in immunosuppression and metastatic dissemination in the rat B-cell lymphoma L-TACB model. It was suggested that the up-regulation of IL-10 production and IL-10 receptor (IL-10R) expression would be part of the transition from primary tumor to metastatic phenotype and that IL-10, besides its immunosuppressive activity, may act as a growth factor for metastatic L-TACB cells. The treatment of L-TACB-bearing rats with a single low-dose cyclophosphamide decreased IL-10 production, reverted immunosuppression and induced the immunologic rejection of tumor metastasis without any effect on primary tumor growth. Our current aim was to investigate the effects of cyclophosphamide on the expression of IL-10 and IL-10R on primary and metastatic L-TACB cells. Considering that cyclophosphamide is a prodrug, we used mafosfamide, a compound that yields in vitro the same active metabolites as cyclophosphamide does in vivo. Mafosfamide induced down-regulation of IL-10 production and IL-10R expression on metastatic cells and, concomitantly, inhibited metastatic cell proliferation. We suggest that mafosfamide would inhibit the regulatory loop mediated by the IL-10/IL-10R system and, as a consequence, metastatic cell proliferation. These results may have a considerable impact on the design of new therapies for metastatic lymphomas.

Inmunomodulación y antiangiogénesis en la terapéutica oncológica: De la investigación básica a la clínica / Immunomodulation and antiangiogenesis in cancer therapy: From basic to clinical research

La investigación básica y pre-clínica en oncología celular y molecular son pilares fundamentales en los que se apoyan la mayoría de los adelantos en la terapéutica del cáncer. Los hallazgos obtenidos y su aplicación en la práctica clínica constituyen la causa del avance sostenido en el tratamiento de la enfermedad neoplásica. El objetivo de este trabajo es resumir y discutir los resultados pre-clínicos en inmunomodulación y anti-angiogénesis para el tratamiento de diversos tipos de tumores, obtenidos en nuestro Instituto durante los últimos 15 años, y la posterior traslación y aplicación del conocimiento experimental en un Ensayo Clínico Fase I/II. Se describen los resultados que contribuyeron a descifrar los mecanismos de acción de la inmunomodulación antimetastásica con ciclofosfamida, la quimioterapia metronómica con diferentes drogas únicas o combinaciones, y finalmente el diseño y resultados preliminares de un ensayo clínico de quimioterapia metronómica para pacientes con cáncer de mama avanzado.

Basic and pre-clinic research in cellular and molecular oncology are the main supports accounting for the advancement in cancer therapeutics. The findings achieved, and their implementation in clinical practice are responsible for the permanent improvement in the treatment of the neoplastic disease. Our present objective is to summarize and discuss the pre-clinical findings in immunomodulation and anti-angiogenesis for the treatment of several types of tumors obtained in our Institute during the last 15 years, and the subsequent translation and application of the acquired experimental knowledge in a Phase I/II Clinical Trial. We present the results and mechanisms of action of antimetastatic immunomodulation with cyclophosphamide, the metronomic chemotherapy with different single drugs and their combinations, and finally the design and preliminary results of a clinical trial with metronomic chemotherapy for patients with advanced breast cancer.

Inmunoterapia del cáncer: Importancia de controlar la inmunosupresión / Cancer immunotherapy: Importance of overcoming immune suppression

Es cada vez mayor la evidencia experimental y clínica de que el sistema inmunitario interviene activamente en la patogénesis y el control de la progresión tumoral. Una respuesta antitumoral efectiva depende de la correcta interacción de varios componentes del sistema inmunitario, como las células presentadoras de antígeno y diferentes sub-poblaciones de linfocitos T. Sin embargo, los tumores malignos desarrollan numerosos mecanismos para evadir el reconocimiento y su eliminación por parte del sistema inmunitario. En esta revisión discutiremos algunos de esos mecanismos y posibles estrategias terapéuticas para contrarrestarlos.

Increasing evidence indicates that the immune system is involved in the control of tumor progression. Effective antitumor immune response depends on the interaction between several components of the immune system, including antigen-presenting cells and different T cell subsets. However, tumor cells develop a number of mechanisms to escape recognition and elimination by the immune system. In this review we discuss these mechanisms and address possible therapeutic approaches to overcome the immune suppression generated by tumors.

Efecto bimodal de la ciclofosfamida en la terapia antineoplásica / Cyclophosphamide bimodal affects in antineoplasic therapy

La Ciclofosfamida (Cy) es el agegnte alquilante más utilizado en el tratamiento quimioterápico de diversas neoplasias humanas; habitualmente se la administra en combinación con otros citostáticos para lograr una mayor eficacia terapéutica. La mayoría de los protocolos clínicos la emplean en dosis altas y suministrada en repetidas ocasiones a lo largo del tratamiento antineoplásico, con las ya conocidas acciones colaterales, entre ellas la inmunodepresión. Sin embargo, en diferentes modelos experimentales en animales portadores de un tumor, la administración de una dosis única y relativamente baja en un determinado momento de la respuesta inmune antitumoral, produce inmunopotenciación, a través de una inhibición selectiva sobre los linfocitos T supresores...