Expression of SMAD proteins, TGF-beta/activin signaling mediators, in human thyroid tissues / Expressão de proteínas SMAD, mediadores da sinalização de TGF-beta/activina, em tecidos de tiroide humana

OBJECTIVE: To investigate the expression of SMAD proteins in human thyroid tissues since the inactivation of TGF-β/activin signaling components is reported in several types of cancer. Phosphorylated SMAD 2 and SMAD3 (pSMAD2/3) associated with the SMAD4 induce the signal transduction generated by TGF-β and activin, while SMAD7 inhibits this intracellular signaling. Although TGF-β and activin exert antiproliferative roles in thyroid follicular cells, thyroid tumors express high levels of these proteins. MATERIALS AND METHODS: The protein expression of SMADs was evaluated in multinodular goiter, follicular adenoma, papillary and follicular carcinomas by immunohistochemistry. RESULTS: The expression of pSMAD2/3, SMAD4 and SMAD7 was observed in both benign and malignant thyroid tumors. Although pSMAD2/3, SMAD4 and SMAD7 exhibited high cytoplasmic staining in carcinomas, the nuclear staining of pSMAD2/3 was not different between benign and malignant lesions. CONCLUSIONS: The finding of SMADs expression in thyroid cells and the presence of pSMAD2/3 and SMAD4 proteins in the nucleus of tumor cells indicates propagation of TGF-β/activin signaling. However, the high expression of the inhibitory SMAD7, mostly in malignant tumors, could contribute to the attenuation of the SMADs antiproliferative signaling in thyroid carcinomas.

OBJETIVO: Investigar a expressão de proteínas SMAD em tecidos de tiroide humana desde que a inativação dos componentes da sinalização de TGF-β/activina é relatada em diversos tipos de câncer. SMAD 2 e SMAD3 fosforilados (pSMAD2/3) associados com SMAD4 induzem a transmissão do sinal gerado por TGF-β e activina, enquanto SMAD7 inibe essa sinalização intracelular. Embora TGF-β e activina exerçam efeitos antiproliferativos nas células foliculares da tiroide, tumores de tiroide expressam altos níveis dessas proteínas. MATERIAIS E MÉTODOS: A expressão proteica de SMADs foi avaliada em bócio multinodular, adenoma folicular, carcinomas papilífero e folicular por imuno-histoquímica. RESULTADOS: A expressão de pSMAD2/3, SMAD4 e SMAD7 foi observada tanto em tumores benignos como malignos da tiroide. Embora pSMAD2/3, SMAD4 e SMAD7 exibissem alta positividade citoplasmática em carcinomas, a positividade nuclear de pSMAD2/3 não foi diferente entre lesões benignas e malignas da tiroide. CONCLUSÕES: O achado da expressão de SMADs em células tiroidianas e a presença das proteínas pSMAD2/3 e SMAD4 no núcleo de células tumorais indicam propagação da sinalização TGF-β/activina. Contudo, a alta expressão de SMAD7 inibitório, principalmente em tumores malignos, poderia contribuir para atenuação da sinalização antiproliferativa de SMADs em carcinomas de tiroide.

TGFbeta, activina e sinalização SMAD em câncer de tiróide / TGFbeta, activin and SMAD signalling in thyroid cancer

TGFbeta e activina são membros da superfamília TGFbeta e desempenham um amplo papel no desenvolvimento, proliferação e apoptose. Estes fatores de crescimento exercem seus efeitos biológicos ligando-se a receptores de membrana do tipo I e do tipo II que transduzem a sinalização até o núcleo através da fosforilação das proteínas R-SMADs (SMAD 2/3) e co-SMADs (SMAD4). O controle apropriado da via de TGFbeta/activina ainda depende da regulação negativa exercida pelo SMAD inibitório (SMAD7) e pelas enzimas E3 de ubiquitinação (Smurfs). Fisiologicamente, TGFbeta e activina atuam como potentes inibidores da proliferação na célula folicular tiroidiana. Desta forma, alterações de receptores e componentes da via de sinalização SMAD estão associadas a diferentes tipos de tumores. Desde que TGFbeta e activina geram sua sinalização intracelular utilizando os mesmos componentes da via SMAD, o desequilíbrio desta via prejudica dois processos anti-mitogênicos da célula. Nesta revisão, enfocamos aspectos que indicam o mecanismo de resistência ao efeito inibitório de TGFbeta e activina ocasionado pelo desequilíbrio da via de sinalização SMAD nas neoplasias da tiróide.

TGFbeta and activin are members of the TGFbeta superfamily and play a wide role in development, proliferation and apoptosis. These growth factors exert their biological effects by binding to the type I and II membrane receptors to transduce their signalling through the nucleus by phosphorylation of R-SMADs (SMAD 2/3) and co-SMADs (Smad 4). The proper control of TGFbeta/activin pathway is negatively regulated by inhibitory SMAD (SMAD7) and by E3 ubiquitination enzymes (Smurfs). Physiologically, TGFbeta and activin act as potent growth inhibitors in thyroid follicular cell. Thus, alterations in the receptors and components of SMAD signalling pathway are associated with several types of tumors. Since TGFbeta and activin generate their intracellular signalling through the same components of the SMAD pathway, the unbalance of this pathway impairs both of anti-mitogenic signals in the cell. This review addresses aspects of the molecular mechanisms in the understanding of resistance to the growth inhibitory effects of TGFbeta and activin due to the disequilibrium in the SMAD inhibitory pathway in thyroid neoplasia.

Marcadores biológicos de tumores tiroidianos / Biological markers in thyroid tumors

Um marcador biológico ideal deve ser específico e sensível para identificar o tipo tumoral e caracterizar o estágio da progressão neoplásica. Os tumores de tiróide originam-se de dois tipos celulares: 1) carcinoma medular originário de células parafoliculares; e 2) as neoplasias de células epiteliais foliculares, que incluem bócio, adenomas, carcinomas diferenciados (carcinoma papilífero e carcinoma folicular) e carcinoma indiferenciado (carcinoma anaplásico). O comportamento biológico distinto faz com que cada tipo tumoral necessite de uma conduta terapêutica específica. O conhecimento acumulado ao longo destes anos, utilizando métodos de biologia molecular e, mais recentemente, a genômica, identificou mutações específicas de câncer de tiróide e, atualmente, entendemos muito das alterações que ocorrem na expressão de fatores de crescimento, seus receptores e proteínas sinalizadoras intracelular nas neoplasias tiroidianas. Contudo, apesar desses, até o momento não dispomos de um marcador eficiente que auxilie no diagnóstico e prognóstico e, conseqüentemente, para indicação de uma terapêutica mais adequada. Nesta revisão, discutiremos os principais aspectos relacionados à tumorigênese tiroidiana, avaliando o potencial destes fatores como marcador em neoplasia folicular de tiróide.