Depressão e estresse: existe um endofenótipo? / Depression and stress: is there an endophenotype?

OBJETIVO: Revisar os achados recentes sobre a relação entre estresse, eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e depressão, na tentativa de explicar um endofenótipo de vulnerabilidade para o desenvolvimento da depressão. MÉTODO: Revisão não sistemática da literatura baseada na hipótese de endofenótipo. RESULTADOS: A depressão está relacionada à hipercortisolemia em muitos pacientes; porém, nem todos os deprimidos apresentam esta alteração na função hipotálamo-pituitária-adrenal. Os primeiros estudos publicados observaram esta hiperativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal por meio do teste de supressão da dexametasona. Estes resultados não foram largamente replicados em grande parte devido à falta de acurácia desse teste. A hipercortisolemia ocorre freqüentemente em pacientes com depressão grave, do tipo melancólico, psicóticos ou não. Está relacionada a um polimorfismo específico do gene do transportador da serotonina; a história de abuso ou negligência durante a infância ou perda parental precoce; e ao temperamento que resulta em alterações na resposta ao estresse. CONCLUSÕES: As alterações do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal dependem de diversos fatores, como gravidade e tipo de depressão, genótipo, história de trauma na infância, temperamento e, provavelmente, resiliência. Todas essas variáveis se relacionam a um endofenótipo vulnerável ao desenvolvimento de depressão.

OBJECTIVE: To review the new findings about stress, hypothalamic-pituitary-adrenal axis and depression trying to explain a possible endophenotype prone to depression. METHOD: Nonsystematic review of the literature based on the endophenotype hypothesis. RESULTS: Depression is linked to hypercortisolemia in many patients, but not all patients present these hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction. The dexamethasone suppression test is not the most accurate test to measure the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function, and its use in the first studies published probably jeopardized the results. Hypercortisolemia frequently occurs in patients with severe depression, melancholic, either psychotic or nonpsychotic type; it is linked to the presence of a polymorphism in the promoter of the serotonin transporter gene, with a history of childhood abuse or neglect, or other significant stressful experiences like the loss of a parent during childhood and temperament leading to alterations in the response to stress. CONCLUSIONS: The alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis depend on many factors like severity and type of depression, genotype, history of exposure to stress, temperament, and probably resilience. All these factors together result in an endophenotype thought to be prone to depression.

O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, a função dos receptores de glicocorticóides e sua importância na depressão / The Hypothalamic Pituitary Adrenal axis, Glucocorticoid receptor function and relevance to depression

OBJETIVO: As mudanças no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) são características da depressão. Devido aos efeitos dos glicocorticóides serem mediados por receptores intracelulares, como os receptores de glicocorticóides (RGs), inúmeros estudos examinaram o número e/ou função dos RGs em pacientes com depressão. MÉTODOS: Os autores fazem uma revisão das evidências científicas dos estudos que têm consistentemente demonstrado que a função dos RGs está prejudicada na depressão maior, em conseqüência da redução da resposta do eixo HPA ao feedback negativo mediado pelos RGs e a um aumento na produção e secreção de HLC em várias regiões cerebrais, sugerindo que esses mecanismos estão envolvidos na etiologia da depressão e no tratamento antidepressivo. RESULTADOS: Esta revisão faz um resumo da literatura atual sobre RG na depressão e sobre o impacto dos antidepressivos nos RGs em estudos clínicos e pré-clínicos, e dá suporte ao conceito de que a sinalização deficiente dos RGs é parte fundamental na fisiopatogenia da depressão, na ausência de evidências claras de redução na expressão dos RGs. Embora os efeitos dos antidepressivos nos hormônios glicocorticóides e seus receptores sejam relevantes para a ação terapêutica dessas drogas, os mecanismos moleculares subjacentes a esses efeitos ainda não estão esclarecidos. Estudos indicam que os antidepressivos têm efeitos diretos nos RGs, levando a uma melhora da função e a um aumento da expressão dos RGs. Nós propomos que, em humanos, os antidepressivos podem inibir os transportadores de esteróides localizados na barreira hemato-liquórica e nos neurônios, como o complexo de resistência a múltiplas drogas glicoproteína-p ("multidrug resistance p-glycoprotein"), e podem aumentar o acesso do cortisol ao cérebro e o feedback negativo mediado por glicocorticoides no eixo HPA. CONCLUSÃO: O aumento da ação do cortisol no cérebro pode ser uma abordagem eficaz para maximizar os efeitos terapêuticos dos antidepressivos. Hipóteses referentes aos mecanismos destes receptores envolvem compostos não esteróides que regulam a função dos RGs via segundos mensageiros. A pesquisa nesta área trará novos entendimentos à fisiopatologia e ao tratamento dos transtornos afetivos, em especial na depressão.