Pharmacological analysis of acute morphine dependence in infant rats: close molecular relationship of head-shaking precipitated by opiate antagonists and cholinergic neurotransmission

The influence of drugs affecting different neurotransmitter systems on an acute abstinence heanshaking (AHS) model induced by nalorphine or naloxone was studied in 9-day-old rat pups pretreated (3 h before) with morphine (10mg/kg, i.p.). One hour after the injection of nalorphine (10 mg/kg, i.p.) AHS was stopped by a second dose of morphine (10 mg/kg, i.p.) and reinitiated 1 h later by a higher dose of nalorphine (20 mg/kg, i.p.). In other groups AHS was blocked by spiroperidol (0.1 mg/kg, i.p.), clonidine (0.01 mg/kg, i.p.) or scopolamine (50 mg/kg, i.p.). In these groups a second injection of nalorphine did not reinitiate AHS. In dose-effect curve experiments the AHS induced by naloxone or nalorphine was significantly reduced by previous injections of scopolamine, spiroperidol, metergoline or phentolamine in the corresponding groups. Scopolamine was the only antagonist which displaced the AHS dose-effect curves to the right without affecting the maximal response. Since no common receptors exist for a direct competitive interaction between opiate antagonists and scopolamine, these experiments suggest that a direct molecular relationship exists between the tissue concentration of nalorphine (or naloxone) and the endogenous ACh release during abstinence. Thus, the AHS model in 9-day-old rats clearly differentiates specific from non-specific blockade of the abstinence syndrome, and confirms a distinct or primary role of cholinergic neurotransmission in morphine abstinence

Effects of metoclopramide on spontaneous and pharmacologically-induced yawning in the rat

La metoclopramida (MCP) ha sido caracterizada por Alender et al. (1980) como un fármaco que tiene una acción 4 a 5 veces mayor sobre los respcetores dopaminérgicos presinápticos (autorreceptores) que sobre las postsinápticos. En este trabajo se estudia su acción sobre el bostezo espontáneo o inducido por fisostigmina (0,10 mgKg, i.p.) y apomorfina (0.05 mgKg, s.c.) en ratas machos Sprague Dawley de dos a tres meses de edad. Los efectos de la MCP se exploraron en el rango de 0.3 a 1.0 mgKg, rango en el cual el fármaco es selectivamente activo sobre los autoreceptores. Los animales se inyectaron, i.p., 15 minutos antes de la observación conductual. Se encontraron reducciones de la frecuencia del bostezo proporcionales a las dosis utilizadas, obteniéndose con la dosis máxima (1.0 mgKg), un decremento de 90% y 60%, respectivamente, en el bostezo espontáneo y el inducido con fármacos. Estos resultados son compatibles con la hipótesis de que los autorreceptores presinápticos dopaminérgicos desempeñan un papel fisiológico en la regulación del bostezo

Opiate abstinence head-shaking model in infant rats

En ratas infantiles (9 días de edad), pretratadas con una sola dosis de morfina, es posible inducir, mediante la administración de naloxona o nalorfina, un intenso movimiento rotatorio de la cabeza (cabeceo). Este cabeceo se observa también en ratas pretratadas con fentanil, después de la administración de nalorfina. En ambos casos el tiempo de cabeceo guarda relación directa con las dosis de morfina o fentanil usadas para inducir la dependencia. El cabeceo así inducido puede ser suprimido con una segunda dosis del opiáceo y desencadenado nuevamente por administración del antagonista. Al comparar las dosis efectivas de nalorfina, en animales pretratados con diferentes concentraciones de morfina, en el rango comprendido entre 1 y 10 mg/kg de peso corporal (morfina preinyectada por vía intraperitoneal 3 horas antes), se demostró que las dosis efectivas ED16 y ED50 del antagonista son significativamente menores en el grupo que recibió la dosis más alta de morfina. El naloxone fue 2.3, 8.6, 51.6 veces más potente que la nalorfina, de acuerdo a sus EDs84, EDs50 y EDs16, respectivamente. Como inductor de dependencia, el fentanil fue 3 veces más potente que la morfina, y 35 veces más activo que ésta en su capacidad bloqueadora del cabeceo. Se discute la posibilidad de que la morfina y el fentanil comparten, además de sus propiedades como agonistas opiáceos, acciones sobre las sinapsis colinérgicas, en el sentido de inhibir la liberación de acetilcolina así como su degradación por la acetilcolinesterasa. Los antagonistas opiáceos, al desinhibir la liberación de acetilcolina y no actuar sobre la acetilcolinesterasa, bloqueada por el opiáceo, desencadenarían el cabeceo rotatorio, que en su génesis posee un importante componente colinérgico. En base a todos estos antecedentes se sugiere que el cabeceo en la rata infantil pretratada con morfina, constituye una prueba sensible y confiable para estudiar la dependencia a los opiáceos