Manejo clínico y diagnóstico para pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia primaria por déficit de producción de anticuerpos / Clinical management and diagnosis for patients with primary immunodeficiency diseases due to deficiency of antibody production

1. INTRODUCCIÓNLas inmunodeficiencias primarias son un grupo de más de 400 enfermedades, en las cuales el sistema inmune pierde sus funciones de reconocimiento de patógenos o funciona de forma inapropiada. Algunas de ellas son relativamente comunes; mientras otras son raras. Estas enfermedades son en ocasiones de por vida, debilitantes y costosas1,2.Sin embargo, muchos progresos se han hecho desde su des-cripción original en el año de 1952. Se han dado grandes pasos en cuanto a su entendimiento de las Inmunodeficiencias Pri-marias a nivel genético, de sus características, y tratamiento. Algunos tipos afectan un único tipo de célula; otros afectan más de un componente del sistema inmune2,3.Tomando en cuenta que la aproximación es entre 1-2% de la población, a nivel país se puede decir que un aproximado entre 170 000 a 340 000 pacientes en el país no cuentan con un diagnóstico y muchos mueren por falta de este. El número de afiliados al Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social hasta julio de 2021 es de 3 672,611 por lo que se considera que un estimado de 36 726 a 73 452 pacientes podrían presentar este tipo de enfermedades y requerir de atención por infecciones a repetición, enfermedad autoinmune y enfermedades linfopro-liferativas, además de que sin un tratamiento específico po-drían fallecer debido a infecciones graves o tener discapacidad permanente, lo que implica mayor carga para el sistema de Seguridad Social en subsidios y menores ingresos. Ecuador, cuenta con 86 pacientes diagnosticados, según la base de datos de la Sociedad Latino-Americana de Inmunodeficiencias4.Algunas terapias, como la de reemplazo para inmunoglobu-linas, a la que es tributaria más del 60% de estas patologías permite que la esperanza de vida y la morbilidad casi alcancen a aquellos que no presentan la enfermedad5­7.

1. INTRODUCTIONPrimary immunodeficiencies are a group of more than 400 diseases, in which the immune system loses its pathogen recog-nition functions or functions inappropriately. Some of them are relatively common, while others are rare. These diseases are sometimes lifelong, debilitating, and costly1,2. However, much progress has been made since its original description in 1952. Great strides have been made in understanding Primary Immunodeficiencies at the genetic level, their characteristics, and treatment. Some types affect only one type of cell; others affect more than one component of the immune system2,3. Considering that the approximation is between 1 to 2% of the population, at the country level we could say that approximately between 170 000 to 340 000 patients in the country do not have a diagnosis and many die due to lack of it. The number of social security affiliates until July 2021 is 3 672,611, so we could consider that approximately 36 726 to 73 452 patients could present this type of disease and require care for recurrent infections, autoimmune disease and lymphoproliferative diseases, in addition to the fact that without specific treatment they could die due to serious infections or have permanent disability, which implies a greater burden for the social security system in subsidies and lower income. Currently the country has 86 diagnosed patients, according to the database of the Latin American Society of Immunodeficiencies4. Many of the therapies, such as immunoglobulin replacement therapy, to which more than 60% of these pathologies are de-pendent, allow life expectancy and morbidity to almost reach those who do not have the disease 5­7.

Importância da medida dos níveis de infliximabe em pacientes com doença inflamatória intestinal: uma coorte Brasileira / Importance of measuring levels of infliximab in patients treating inflammatory bowel disease in a brazilian cohort

ABSTRACT BACKGROUND: Crohn's disease and ulcerative colitis are chronic inflammatory bowel diseases. In such pathologies, there is an increased production of alpha tumor necrosis factor (TNF-α). Patients, in whom the conventional immunosuppressant treatment fails, require the use of immunobiological therapy, such as anti-TNF-α, a monoclonal antibody. Infliximab is an anti-TNF-α drug, a chimerical immunoglobulin, with a murine component, which is responsible for the generation of immunogenicity against the drug and formation of anti-TNF-α antibodies. The presence of anti-drug antibodies may be responsible for adverse events and reduction of the drug's effectiveness. Patients with inflammatory bowel diseases undergoing therapy with biological medication, such as infliximab, can relapse overtime and this may not be translated into clinical symptoms. Thus, there is a need for a method to evaluate the efficacy of the drug, through the measurement of serum infliximab levels, as well as antibodies research. OBJECTIVE: This study aimed to measure serum infliximab levels and anti-infliximab antibodies in patients with inflammatory bowel diseases post-induction phase and during maintenance therapy, and describe the therapeutic modifications that took place based on the serum levels results. METHODS: It was a retrospective study, that included forty-five patients, with a total of 63 samples of infliximab measurement. RESULTS: Twenty-one patients had an adequate infliximab serum level, 31 had subtherapeutic levels and 11 had supratherapeutic levels. Seven patients had their medication suspended due to therapeutic failure or high levels of antibodies to infliximab. CONCLUSION: In conclusion, only a third of the patients had adequate infliximab levels and 36% presented with subtherapeutic levels at the end of the induction phase. Therapy optimization occurred based in about 46% of the samples results, demonstrating the importance of having this tool to help the clinical handling of patients with inflammatory bowel diseases ongoing biologic therapy.

RESUMO CONTEÚDO: Doença de Crohn e retocolite ulcerativa são doenças inflamatórias intestinais crônicas. Nelas, ocorre aumento da produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Pacientes que falham no tratamento convencional imunossupressor, requerem uso de terapia imunobio­lógica, que são anticorpos monoclonais, principalmente os anti-TNF-α. O infliximabe é uma droga anti-TNF-α, uma imunoglobulina quimérica, com componente murino. Este é responsável pela imunogenicidade da droga e a formação de anticorpos. Presença de anticorpos antidroga pode ser responsável pelos eventos adversos e redução da eficácia da droga. Pacientes com doenças inflamatórias intestinais, em terapia imunossupressora com medicação biológica como o infliximabe, podem ter recaída da doença e muitas vezes isso não se relaciona com a sintomatologia do paciente. Por isso há a necessidade de um método de avaliação do efeito da droga como a dosagem do nivel sérico do infliximabe, bem como da pesquisa de anticorpos. OBJETIVO: O estudo tem como objetivo conhecer os níveis séricos do infliximabe e dos anticorpos anti-infliximabe em pacientes com doença inflamatória intestinal em terapia de manutenção ou pós-indução e descrever as condutas terapêuticas que foram modificadas em função dos níveis séricos de infliximabe e anticorpos para infliximabe. MÉTODOS: Trata-se de estudo restrospectivo, com análise da dosagem dos níveis séricos de infliximabe e anticorpos para Infliximabe. Foram incluídos 45 pacientes, num total de 63 coletas de dosagem de infliximabe. RESULTADOS: Vinte e um paciente estavam com o nível sérico de infliximabe adequado, níveis subterapêuticos em 31 pacientes e níveis supraterapêuticos em 11 pacientes. Sete pacientes tiveram a medicação suspensa por falha terapêutica ou altos níveis de anticorpos para infliximabe. CONCLUSÃO: Apenas um terço dos pacientes apresentavam níveis adequados de infliximabe e 36% dos pacientes apresentavam níveis subterapêuticos ao término da indução. Em cerca de 46% das amostras a conduta adotada se baseou nos níveis de infliximabe e anticorpos para infliximabe demonstrando a importância de se ter esta ferramenta para auxílio no manejo clínico dos pacientes portadores de doenças inflamatórias intestinais em terapia biológica.

A imunidade na hipertensão arterial: o papel dos linfócitos eda resposta humoral / Immunity and hypertension: role of lymphocytes and humoral response

A hipertensão arterial é um dos maiores fatores de risco a eventos cérebro e cardiovasculares, com alta prevalência na população mundial. Diversos fatores podem conduzir à elevação da pressão arterial; no entanto, estudos recentes têm demonstrado o papel do sistema imune na modulação da pressão e no surgimento da hipertensão. Ainfiltração de células imunes nos rins provoca uma inflamação crônica que, por sua vez, altera o sistema de controle da pressão arterial. Além disso, outros estudos revelam que o sistema imune pode provocar mudanças no sistema nervoso central que podem alterar o controle da pressão arterial. Diferentes subtipos de linfócitos estão relacionados à modulação da pressão arterial, bem como à resposta humoral a antígenos que possuem a capacidade de alterar o endotélio. Aresposta autoimune também se apresenta como um possível fator causador da hipertensão. Este manuscrito teve por objetivo abordar os mecanismos pelos quais os linfócitos e as respostas humorais contribuem para a modulação da pressão arterial.

Hypertension is a major risk factors to stroke and acute coronary syndromes events with high prevalence in the world population. Several factors can lead to high blood pressure, however recently studies have shown the role of the immune system in the pressure modulation and in the occurrence of hypertension. The infiltration of immune cells in the kidney leads to a chronic inflammation which in turn changes the blood pressure. In addition, other studies have shown that the immune system activity central nervous system with changes in blood pressure control. Subtypes of lymphocytes are related to the modulation of blood pressure and the humoral immune response to antigens which have thecapacity to change the endothelium. The autoimmune response also appears as a possible causing factor of hypertension. This manuscript will address mechanisms by which lymphocytes and humoral responses contribute to the modulation of blood pressure.

Durabilidad de la respuesta inmune contra el VHB en niños y madres portadoras, Consolación del Sur / Duration of immune response against VHB in carrier children and mothers, Consolación del Sur

El Ministerio de Salud Pública de Cuba se ha propuesto la eliminación de la hepatitis viral tipo B para cumplir con este objetivo se lleva a cabo un Programa Nacional que comenzó en 1991 con la vacunación de los niños nacidos de madres portadoras de hepatitis B, y posteriormente se amplió a todos los recién nacidos a partir de 1992. Uno de los parámetros para evaluar la inmunogenicidad de una vacuna es la durabilidad de la respuesta post vacunal, que permite demostrar además la necesidad o no de una dosis de refuerzo. Tomando en consideración este tipo de estudio, se realizó la cuantificación de los niveles de títulos de anticuerpos contra el VHB (Anti-HBsAg) en niños de 10 años nacidos en el año 1994 pertenecientes a Centros Escolares del Municipio Consolación el Sur en la provincia de Pinar el Río, así como madres portadoras del VHB y sus hijos cuyos nacimientos ocurrieron en igual período. Las muestras serológicas se evaluaron mediante el método inmunoenzimático ( ELISA ) para el sistema HBsAg- anti HBsAg obtenido en el Departamento de Inmunología del Instituto Superior de Ciencias Médicas y utilizado en el Centro Nacional de Genética Médica. En aquellos individuos que resultaron negativos para el HBsAg y con títulos de Anti-HBsAg < 10 UI/L se les aplicó una dosis refuerzo evidenciándose respuesta secundaria de memoria en el 100% de los estudiados.

The Ministry of Public Health in Cuba has set as one of its goals the total elimination of Hepatitis B, and to fulfill this objective, a national program is carried out which started with the vaccination program of children born from hepatitis B carrier mothers back in 1991, covering later all newborn babies in 1992. One of the parameters to evaluate immunogenicity in a vaccine is its post vaccine everlasting response that shows the need or not of a back up dose. Taking into consideration this research, a quantitation of antibody levels against Hepatitis B was done (Anti-HBsAg) in 10 year old children born in 1994, belonging to school centers in Consolacion del Sur, Pinar del Río province, as well as Hepatitis B carrier mothers and their children whose births occured in the same period. The serological samples were evaluated by means of the immunoenzimatic method (ELISA), obtained in the Higher Institute of Medical Sciences and used in the Department of Hepatitis B of the National Center of Medical Genetics. In those individuals who tested negative for HBsAg and with titles of Anti-HBsAg< 10UI/L, a booster was applied and the immunological memory response was evidenced in a 100% of the researched children.

Anticorpos anti-proteína p ribossômica: um potencial marcador sorológico para glomerulonefrite lúpica membranosa / Antibodies to ribosomal P proteins: a potential serological marker for lupus menbranous glomerulonphritis

O anticorpo anti-proteína P ribossomal é um marcador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico. Nós avaliamos a relevância do mesmo em discriminar os padrões histopatológicos de nefrite lúpica. O anti-P foi detectado em 18/81(22%) dos pacientes com envolvimento renal confirmado por biópsia. Foi observada uma frequência aumentada deste anticorpo em pacientes com classe V (72%) comparado com outras classes de nefrite (28%), p=0.005. Dentro do esperado, pacientes anti-P positivos tiveram um nível médio de proteinúria mais elevado que pacientes anti-P negativos (6,4 + 4,8 vs. 4,7 + 3,9 g/dl, p= 0,046). É ainda interessante que a maioria dos pacientes com anti-P isolado tinha classe V, e 71% apresentaram o padrão membranoso puro. O anti-P parece ser um novo marcador sorológico para a nefrite lúpica membranosa.

Anti-ribosomal P antibody is a serological marker for systemic lupus erythematosus. We have evaluated its relevance in discriminating histopathologic patterns of lupus nephritis. Anti-P was detected in 18/81 (22%) patients with biopsy proven renal involvement. A higher frequency of this antibody was observed in patients with class V (72%) compared to other classes of renal disease (28%), p=0.005. Accordingly, anti-P positive patients had higher mean proteinuria level than anti-P antibody negative patients (6.4 + 4.8 vs. 4.7 + 3.9 g/dl, p= 0.046). Interestingly, the majority of patients with isolated anti-P had class V, and 71% displayed a pure membranous pattern. Anti-P seems to be a novel serological marker for membranous lupus nephritis.