Global differential expression of genes located in the Down Syndrome Critical Region in normal human brain / Expresión diferencial global de genes localizados en la Región Crítica del Síndrome de Down en el cerebro humano normal

Background: The information of gene expression obtained from databases, have made possible the extraction and analysis of data related with several molecular processes involving not only in brain homeostasis but its disruption in some neuropathologies; principally in Down syndrome and the Alzheimer disease. Objective: To correlate the levels of transcription of 19 genes located in the Down Syndrome Critical Region (DSCR) with their expression in several substructures of normal human brain. Methods: There were obtained expression profiles of 19 DSCR genes in 42 brain substructures, from gene expression values available at the database of the human brain of the Brain Atlas of the Allen Institute for Brain Sciences", (http://human.brain-map.org/). The co-expression patterns of DSCR genes in brain were calculated by using multivariate statistical methods. Results: Highest levels of gene expression were registered at caudate nucleus, nucleus accumbens and putamen among central areas of cerebral cortex. Increased expression levels of RCAN1 that encode by a protein involved in signal transduction process of the CNS were recorded for PCP4 that participates in the binding to calmodulin and TTC3; a protein that is associated with differentiation of neurons. That previously identified brain structures play a crucial role in the learning process, in different class of memory and in motor skills. Conclusion: The precise regulation of DSCR gene expression is crucial to maintain the brain homeostasis, especially in those areas with high levels of gene expression associated with a remarkable process of learning and cognition.

Introducción: La información de la expresión de genes consignada en bases de datos, ha permitido extraer y analizar información acerca procesos moleculares implicados tanto en la homeostasis cerebral y su alteración en algunas neuropatologías. Objetivos: Correlacionar los niveles de transcripción de 19 genes localizados en la región crítica del cromosoma 21, asociada a Síndrome de Down (DSCR), con la localización cerebral y su coexpresión en diferentes subestructuras del cerebro humano. Métodos: A partir de valores de expresión génica disponibles en la base de datos del proyecto cerebro humano del Atlas del Cerebro del "Allen Institute for Brain Sciences" (http://human.brain-map.org/), se construyeron perfiles de expresión de 19 genes DSCR en 42 subestructuras cerebrales. Además, utilizando métodos estadísticos multivariados se analizaron los patrones de coexpresión de genes DSCR en el cerebro normal. Resultados: En el núcleo caudado, el núcleo accumbens y el putamen además de las Áreas centrales 2, 3 y 4, se determinaron los valores de expresión más elevados para los genes incluidos RCAN1, que codifica para una proteína involucrada en el proceso de transducción de señales de SNC; PCP4 cuya proteína interviene en la unión a la calmodulina y TTC3 una proteína que interviene en la diferenciación de neuronas. Las subestructuras identificadas con una elevada expresión de estos genes, están asociadas con procesos de aprendizaje, en diferentes tipos de memoria y habilidades motoras. Conclusiones: La regulación de la expresión de los genes DSCR es clave para mantener la homeostasis cerebral, especialmente en aquellas áreas de mayor expresión, las cuales están asociadas con procesos sumamente importantes.

Estudio genómico de la región crítica del cromosoma 21 asociada con el síndrome de Down / Genomic study of the critical region of chromosome 21 associated to Down syndrome

Introduction: Previous reports have identified a region of chromosome 21 known as Down syndrome critical region (DSCR) in which the expression of some genes would modulate the main clinical characteristics of this pathology. In this sense, there is currently limited information on the architecture of the DSCR associated. Objective: To obtain in silico a detailed vision of the chromatin structure associated with the evaluation of genomic covariables contained in public data bases. Methods: Taking as reference the information consigned in the National Center for Biotechnology Information, the Genome Browser from the University of California at Santa Cruz and from the HapMap project, a chromosome walk along 21 Mb of the distal portion of chromosome 21q arm was performed. In this distal portion, the number of single nucleotide polymorphisms (SNP), number of CpG islands, repetitive elements, recombination frequencies, and topographical state of that chromatin were recorded. Results: The frequency of CpG islands and Ref genes increased in the more distal 1.2 Mb DSCR that contrast with those localized near to the centromere. The highest level of recombination calculated for women was registered in the 21q22.12 to 22.3 bands. DSCR 6 and 9 genes showed a high percentage of methylation in CpG islands in DNA from normal and trisomic fibroblasts. The DSCR2 gene exhibited high levels of open chromatin and also methylation in some lysine residues of the histone H3 as relevant characteristics. Conclusion: The existence of a genomic environment characterized by high values of recombination frequencies and CpG methylation in DSCR 6 and 9 and also DSCR2 genes led us to postulate that in non-disjunction detected in Down syndrome, complex genomic, epigenetic and environmental relationships regulate some processes of meiosis.

Introducción: Análisis previos han identificado una región del cromosoma 21, conocida como región crítica del síndrome de Down (DSCR) en donde se localizan algunos genes cuya expresión modularía las principales características clínicas de este síndrome. En este sentido, existe poca información detallada sobre la arquitectura de la cromatina asociada con la DSCR. Objetivo: Obtener in silico, a partir de la evaluación de covariables genómicas contenidas en bases de datos públicas, una visión detallada de la estructura cromatina asociada con la DSCR. Métodos: Tomando como referencia la información consignada en el National Center for Biotechnology Information, el Genome Browser de la Universidad de California en Santa Clara y el proyecto internacional HapMap, se efectuó un paseo cromosómico a lo largo de 21Mb de la porción distal del brazo q del cromosoma 21, para registrar el número de polimorfismos de nucleótido único, el de islas CpG, de secuencias repetidas, las tasas de recombinación y el estado topológico de la cromatina asociada. Resultados: La frecuencia de islas CpG y de genes referenciados se incrementó en los últimos 1,2 Mb de la región distal en contraste con su distribución pericentromérica. La mayor tasa de recombinación calculada en este estudio para mujeres se registró en las bandas 21q22.13 y 21q22.3. Los genes DSCR 6 y 9 presentaron un elevado grado de metilación en islas CpG tanto en fibroblastos normales como en trisómicos. En el gen DSCR2 se observó un alto grado de descondensación cromatínica, además de metilación de diferentes residuos de lisina de la histona H3. Conclusiones: La existencia de un ambiente genómico caracterizado por tener elevadas tasas de recombinación y de metilación de genes DSCR 6 y 9, permite postular que en la no disyunción asociada con el SD, operarían complejas interacciones genómicas, epigenéticas y ambientales que actuarían en algunos procesos meióticos.