Síndrome X frágil y otras patologías asociadas al gen FMR1 / Fragile X Syndrome and Other Pathologies Associated with the FMR1 Gene / Síndrome do X frágil e outras patologias associadas ao gene FMR1

Resumen: el síndrome X frágil es la causa más frecuente de retraso psicomotor vinculado al cromosoma X en niños, con una prevalencia de 1 : 5.000 en hombres y 1 : 4.000 - 8.000 en mujeres. Además, es la causa hereditaria más asociada al síndrome del espectro autista. Esta patología posee como base etiológica la expansión del triplete CGG en el extremo distal del gen FMR1, lo que causa su silenciamiento. Los pacientes afectados con este síndrome suelen padecer de problemas conductuales, neurológicos, cardíacos y ortopédicos. Este síndrome también se relaciona con la insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil, y el síndrome de temblor y ataxia asociado al X frágil que afectan a la madre y al abuelo materno, y que, por su reciente descripción, podrían ser desconocidos por el personal sanitario, lo que retrasa su diagnóstico y tratamiento. El objetivo de este artículo es analizar estas enfermedades, con el fin de describir el conocimiento actual sobre su etiología, las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento. Esto se realizó mediante la recopilación de artículos en Pubmed, con algunas contribuciones de las bases de datos Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Académico y Genetics Home Reference. Entre las conclusiones principales se destaca que los fenotipos asociados a la premutación del gen FMR1 contemplan mecanismos fisiopatológicos diferentes al síndrome X frágil, a pesar de estar íntimamente relacionados.

Abstract: fragile X syndrome is the most common cause of X-linked psychomotor retardation in children, with a prevalence of 1 : 5.000 in males and 1 : 4.000 -8.000 in females. It is also the hereditary cause most associated with autism spectrum syndrome. The etiological basis of this pathology is the expansion of the CGG triplet at the distal end of the FMR1 gene, which causes its silencing. Patients affected with this syndrome usually suffer from behavioral, neurological, cardiac and orthopedic problems. This syndrome is also related to Fragile X-associated primary ovarian insufficiency, and Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome affecting the mother and maternal grandfather, which, because of their recent description, may be unknown to health care providers, delaying their diagnosis and treatment. The objective of this article is to analyze these diseases, in order to describe the current knowledge about their etiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment. This was done by collecting articles in Pubmed, with some contributions from Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Scholar and Genetics Home Reference databases. Among the main conclusions, it is highlighted that the phenotypes associated with FMR1 gene premutation involve different pathophysiological mechanisms to Fragile X syndrome, despite being closely related.

Resumo: a síndrome do X frágil é a causa mais comum de retardo psicomotor ligado ao cromossomo X em crianças, com prevalência de 1 : 5.000 em homens e 1 : 4.000 a 8.000 em mulheres. Além disso, é a causa mais hereditária associada à síndrome do espectro do autismo. Essa patologia tem como base etiológica a expansão do trigêmeo CGG na extremidade distal do gene FMR1, o que causa seu silenciamento. Pacientes com essa síndrome geralmente sofrem de problemas comportamentais, neurológicos, cardíacos e ortopédicos. Essa síndrome também está relacionada à insuficiência ovariana primária associada ao X frágil, à síndrome do tremor e à ataxia associada ao X frágil, que acometem a mãe e o avô materno, e que, devido à sua descrição recente, poderiam ser desconhecidas pelos profissionais de saúde, o que atrasa seu diagnóstico e tratamento. O objetivo deste artigo é analisar essas doenças, a fim de descrever o conhecimento atual sobre sua etiologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento. Isso foi feito através da recopilação de artigos no Pubmed, com algumas contribuições das bases de dados Scielo, Redalyc, Europe PMC, Science Direct, Google Academic e Genetics Home Reference. Dentre as principais conclusões, destaca-se que os fenotipos associados à premutação do gene FMR1 incluem outros mecanismos fisiopatológicos além da síndrome do X frágil, apesar de eles estarem intimamente relacionados.

Insuficiencia ovárica primaria en adolescentes: revisión de la literatura a propósito de un caso clínico / Primary ovarian insufficiency in adolescents: review of the literature regarding a clinical case

El objetivo de este manuscrito es realizar una revisión y actualización de la literatura de la insuficiencia ovárica primaria (IOP) en población adolescente, a partir del diagnóstico, manejo y seguimiento de un caso clínico. La insuficiencia ovárica primaria se define como la menopausia en una mujer antes de los 40 años, acompañada de amenorrea, hipogonadismo hipergonadotrópico e infertilidad. Su prevalencia varía entre 1 a 2%, y en mujeres menores de 20 años su prevalencia es un caso de cada 10,000. Aunque se sabe que muchas afecciones pueden llevar a una IOP, la más común es la causa idiopática. La presentación clínica es diversa, y varios trastornos diferentes pueden también, llevar a esta condición. CASO CLÍNICO: Se presenta el caso de una adolescente de 17 años, previamente sana, con historia de amenorrea secundaria, no embarazada, con examen físico general y ginecológico normal. Se solicita estudio analítico complementario resultando con niveles de hormona folículo estimulante (FHS), estradiol (E2) y hormona antimülleriana (AMH) compatibles con una insuficiencia ovárica como la observada en la posmenopausia. Se inicia terapia hormonal (TH) clásica con estradiol y progesterona, siendo posteriormente reemplazada por anticoncepción hormonal combinada (AHC) oral, coincidente con el inicio de vida sexual, con respuesta favorable y sangrados regulares. La IOP tiene graves consecuencias para la salud incluyendo trastornos psicológicos como angustia, síntomas depresivos o depresión, infertilidad, osteoporosis, trastornos autoinmunes, cardiopatía isquémica, y un mayor riesgo de mortalidad. La enfermedad de Hashimoto es el trastorno autoinmune más frecuente asociado a la IOP. Su tratamiento y diagnóstico deben establecerse de forma precoz para evitar consecuencias a largo plazo. La terapia con estrógenos es la base del tratamiento para eliminar los síntomas de la deficiencia de estrógenos, además de evitar las consecuencias futuras del hipogonadismo no tratado. También el manejo debe incluir los siguientes dominios: fertilidad y anticoncepción, salud ósea, problemas cardiovasculares, función psicosexual, psicológica y neurológica, informando a los familiares y a la paciente sobre la dimensión real de la IOP y la necesidad de tratamiento multidisciplinario en muchos casos. CONCLUSIÓN: El caso presentado, pese a ser infrecuente, permite abordar de manera sistematizada el diagnostico de IOP y evaluar alternativas de manejo plausibles para evitar graves consecuencias en la salud, así como conocer respuesta clínica y de satisfacción de la adolescente.

The objective of this manuscript is to review and update the literature on primary ovarian insufficiency (POI) in an adolescent population, based on the diagnosis, management and follow-up of a clinical case. Primary ovarian insufficiency is defined as menopause in a woman before the age of 40, accompanied by amenorrhea, hypergonadotropic hypogonadism, and infertility. Its prevalence varies between 1 to 2%, and in women under 20 years of age its prevalence is one case in every 10,000. Although it is known that many conditions can lead to POI, the most common is the idiopathic cause. The clinical presentation is diverse, and several different disorders can also lead to this condition. CLINICAL CASE: The case of a 17-year-old adolescent, previously healthy, with a history of secondary amenorrhea, not pregnant, with a normal general physical and gynecological examination is presented. A complementary analytical study is requested, resulting in levels of follicle stimulating hormone (FHS), estradiol (E2) and anti-müllerian hormone (AMH) compatible with ovarian insufficiency such as that observed in postmenopause. Classic hormonal therapy (HT) with estradiol and progesterone was started, later being replaced by combined hormonal contraception (CHC), coinciding with the beginning of sexual life, with a favorable response and regular bleeding. POI has serious health consequences including psychological disorders such as distress, depressive symptoms or depression, infertility, osteoporosis, autoimmune disorders, ischemic heart disease, and an increased risk of mortality. Hashimoto's disease is the most common autoimmune disorder associated with POI. Its treatment and diagnosis must be established early to avoid long-term consequences. Estrogen therapy is the mainstay of treatment to eliminate the symptoms of estrogen deficiency, in addition to avoiding the future consequences of untreated hypogonadism. Management should also include the following domains: fertility and contraception, bone health, cardiovascular problems, psychosexual, psychological and neurological function, informing family members and the patient about the real dimension of POI and the need for multidisciplinary treatment in many cases. CONCLUSION: The case, although infrequent, allows a systematic approach to the diagnosis of POI and evaluate plausible management alternatives to avoid serious health consequences, as well as to know the clinical response and satisfaction of the adolescent.

Insuficiencia ovárica prematura / Premature ovarian insufficiency

RESUMEN La insuficiencia ovárica prematura es la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años de edad. Se caracteriza por hipogonadismo hipergonadotrófico y amenorrea u oligomenorrea. Su etiología es multifactorial, pudiendo deberse a causas iatrogénicas, genéticas, metabólicas, autoinmunes y ambientales; siendo de origen idiopático en el 90 % de los casos. Su incidencia es de 1 cada 100 mujeres menores de 40 años y 1 cada 1000 mujeres menores de 30 años. En la actualidad no existe un único marcador que se pueda utilizar para calcular la reserva ovárica; sin embargo, en los últimos años la hormona antimülleriana ha demostrado presentar algunas ventajas respecto a los biomarcadores clásicamente utilizados. Además, diversos estudios indican que existe una correlación positiva entre los niveles de esta hormona y el recuento de folículos antrales, que es, por el momento, el método más confiable para evaluar reserva ovárica debido a las actuales dificultades técnicas para la determinación de hormona antimülleriana.

ABSTRACT Premature ovarian insufficiency, the loss of ovarian function before the age of 40 years, is characterized by hipergonadotrofic hipogonadism and amenorrhea or oligomenorrhea. The etiology is multifactorial, and can be due to genetic, metabolic, autoimmune, environmental or iatrogenic causes, being idiopathic 90% of cases. Currently there is not a single marker that can be used for estimate ovarian reserve in this patients; however, in recent years antimüllerian hormone has proved to have some advantages over other classical biomarkers. Moreover, several studies indicate a positive correlation between antimüllerian hormone concentration and antral follicle count, considered nowadays the most reliable method for ovarian reserve estimation.

Falla ovárica prematura / Premature ovarian failure

La Falla Ovárica Prematura (FOP) se define como la disfunción ovárica temprana diferente de la menopausia, secundaria a la disminución en la producción de los folículos, que resulta en amenorrea, concentraciones de estradiol sérico < 50 ng/mL y de la hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL en al menos 2 determinaciones realizada en el lapso de 4 a 6 semanas, antes de los 40 años de edad. La prevalencia es de 0,3 a 1%, y es causada por condiciones que alteran la función ovárica como las enfermedades autoinmunes, genéticas, infecciosas, inflamatorias, iatrogénicas, deficiencias enzimáticas, síndromes metabólicos e idiopática. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) es la indicada para reducir el riesgo de osteoporosis, enfermedad cardiovascular, trastornos de ansiedad, depresión, estrés psicológico y mejorar el bienestar general y sexual. En vista del aumento de la tasa de mortalidad cardiovascular y global en estas pacientes, se hace una revisión del aspecto etiológico, diagnóstico y terapéutico de la FOP.

Premature Ovarian Failure (POF) is defined as early ovarian dysfunction different to menopause, secondary to decreased follicles production, resulting in amenorrhea, estradiol levels <50 ng/mL and follicle stimulating hormone (FSH) > 40 mIU/mL at least 2 determinations made in the period of 4 to 6 weeks, before 40 years old. The prevalence is 0.3 to 1% and is caused by conditions that alter ovarian function such as autoimmune diseases, genetic, infectious, inflammatory, iatrogenic, enzyme deficiencies, metabolic syndromes and idiopathic. Hormone replacement therapy (HRT) is indicated to reduce the risk of osteoporosis, cardiovascular disease, anxiety disorders, depression, psychological stress and improve overall and sexual well-being. In view of the increased rate of cardiovascular and overall mortality in these patients, a review is made about the etiological aspect, diagnosis and treatment of the FOP.

Mujer con falla ovárica prematura a los 15 años de edad, logra embarazo con ovodonación

Se presenta el caso de una mujer de 22 años de edad, con 3 años de convivencia y búsqueda de embarazo, que acudió por infertilidad, con antecedente de menarquía y falla ovárica prematura (FOP) a los 15 años de edad. Sus caracteres sexuales secundarios eran normales, tuvo FSH de 69 mUI/mL, LH 21,5 mUI/mL, estradiol 5 pg/mL, perfil tiroideo normal, prolactina 0,22 ng/mL, glucosa e insulina dentro de valores normales, con resonancia magnética nuclear de hipófisis sin alteraciones. Cariotipo en sangre 46, XX. La ecografía transvaginal mostró útero hipotrófico de 46 x 20 x 25 mm, endometrio 2,2 mm, ovarios hipotróficos. Se indicó valerato de estradiol/dienogest, con ecografía de control que mostró útero 69 x 22 x 33 mm (al mes) y 72 x 24 x 30 mm (al año). El espermatograma del esposo mostró 55,6 millones de espermatozoides/mL, motilidad progresiva 24%, morfología normal 4%, fragmentación de ADN 14,2%. No se estudió autoinmunidad ni el gen FMR-1. Se realizó ovodonación-ICSI-columna de anexina, obteniéndose 15 ovocitos; fecundaron 12, llegaron a blastocisto 4 embriones, se transfirió 2 embriones y se congeló 2. Se logró embarazo único, actualmente en curso. La frecuencia de casos de falla ovárica prematura a los 15 años se estima en 1/10 000 mujeres menores de 20 años, sin causa aparente.

The case of an infertile 22 year-old woman with 3 years of cohabitation and history of menarche and premature ovarian failure (POF) at age 15 is presented. Secondary sex characteristics were normal, FSH was 69 mIU/mL, LH 21.5 mIU/mL, estradiol 5 pg/mL, normal thyroid profile, prolactin 0.22 ng/mL, glucose and insulin within normal limits; no alterations of the pituitary gland were detected by magnetic resonance. Karyotype was 46, XX. Transvaginal ultrasound showed a 46 x 20 x 25 mm hypothrophic uterus, endometrium 2.2 mm, hypotrophic ovaries. Administration of estradiol valerate/dienogest enlarged uterus to 69 x 22 x 33 mm (in one month) and 72 x 24 x 30 mm (in one year). Husbands sperm count was 55.6 million/mL, progressive motility 24%, normal morphology 4%, and DNA fragmentation 14.2%. Autoimmunity and FMR-1 gene were not studied. Egg donation-ICSI-annexin column were performed obtaining 15 oocytes; fecundation occurred in in 12, and 4 embryos reached blastocyst stage, 2 embryos were transferred and 2 frozen. Single pregnancy was obtained with ongoing pregnancy. The frequency of premature ovarian failure cases at age 15 is estimated at 1/10 000 in women younger than 20 years, without apparent cause.

Insuficiencia ovárica primaria familiar asociada a una translocación X;autosoma / Familial primary ovarian insuffciency associated with X;autosomal translocation

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es una condición clínica que describe un estado de disfunción ovárica que se presenta antes de los 40 años. En el 8-9 % de las pacientes se han descripto anomalías del cromosoma X, tanto familiares como esporádicas. Estas incluyen anomalías numéricas como la monosomía o trisomía X, aneuploidías parciales como deleciones o isocromosomas, y anomalías estructurales como las translocaciones X;autosoma (TXA). Presentamos una paciente con diagnóstico de hipogonadismo hipergonadotrófico efectuado a los 18 años, en la que el estudio citogenético reveló un cariotipo 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpretándose como una translocación X;autosoma balanceada con punto de ruptura en la región crítica para la función ovárica normal. A los 25 años de edad, bajo tratamiento hormonal sustitutivo cursó un embarazo. Nació una niña con crecimiento y desarrollo normales, con telarca y pubarca a los 11 años. A los 13 años y 3 meses, debido a una detención en el desarrollo puberal, se le diagnosticó un hipogonadismo hipergonadotrófico. El estudio citogenético detectó la traslocación X;autosoma balanceada heredada de su madre. Las mujeres con translocaciones X;autosoma balanceadas frecuentemente desarrollan falla ovárica prematura por interrupción de la región crítica del cromosoma X que se extiende entre Xq13 a Xq27. En conclusión, presentamos dos pacientes (madre e hija) con diagnóstico de una TXA balanceada, y discutimos los aspectos vinculados con las alteraciones de los segmentos del cromosoma X involucrados en el funcionamiento ovárico, así como las consecuencias para su eventual descendencia.

Primary Ovarian Insufficiency (POI) is a clinical condition characterized by ovarian dysfunction before 40 years of age. In 8-9 % of patients, both familial and sporadic chromosome abnormalities have been reported. These include numerical abnormalities such as monosomy or trisomy X, partial aneuploidies, such as deletions or isochromosomes, and structural abnormalities such as X;autosomal translocation (XAT). We report the case of a patient diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism at the age of 18, whose cytogenetic study revealed a formula 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpreted as an X;autosome balanced translocation with breakpoint in the critical region for normal ovarian differentiation. At the age of 25, under hormone replacement therapy, the patient became pregnant. She gave birth to a girl with normal growth and development, with thelarche and menarche at 11 years old. At the age of 13 years and 3 months, because of an arrest of pubertal development, she was diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism. The cytogenetic study detected the X;autosome balanced translocation inherited from her mother. Women with X;autosome balanced translocation frequently develop premature ovarian failure because of breakpoints in the critical region of the X chromosome from Xq13 to Xq27. In conclusion, we report the case of two patients (mother and daughter) with a diagnosis of XAT, and discuss molecular genetics issues related to alterations of X chromosome segments involved in ovarian function, as well as the consequences for potential offspring.

Estudios de la región 5'UTR del gen FMR-1 en pacientes con falla ovárica prematura / Studies of the 5' - UTRTR region in the FMR-1 gene in patients withe Premature Ovarian Failure

La falla ovárica prematura (FOP) es un síndrome de patogénesis multicausal que afecta aproximadamente al 1% de las mujeres en edad reproductiva. Numerosos estudios asocian el estado de premutación (amplificación del número de tripletes CGG entre 50/55 y 200 repeticiones) en el gen FMR-1 y FOP. Alrededor de un 4% de las pacientes FOP presentan alelos con premutación. La amplificación del número de tripletes por encima de 200 repeticiones causa el Síndrome de Fragilidad del X (SFX). El objetivo del presente trabajo fue estudiar la región 5´ no codificante del gen en un grupo de pacientes FOP de Argentina. La región de interés se amplificó por PCR a partir de muestras de ADN de 100 pacientes FOP y 145 mujeres controles. Los alelos de las pacientes y controles fueron agrupados en 7 categorías de acuerdo al número de tripletes obtenidos. Se observó que el número de repeticiones más frecuente se encuentra en el rango de 26 a 30 tripletes, tanto en pacientes como en controles. En el grupo de pacientes FOP, 5/197 (2.6%) alelos no relacionados estudiados presentaron un número de tripletes CGG mayor a 50, mientras que sólo 1 de 290 (0.34%) para el grupo control. Todas las pacientes FOP con valores de tripletes CGG mayor a 50 presentaron amenorrea secundaria. Estos resultados están en concordancia con lo comunicado para otras poblaciones acerca de la existencia de una asociación entre la premutación del gen FMR-1 y el desarrollo de FOP. Asimismo, los resultados obtenidos refuerzan la importancia de la genotipificación del gen FMR-1 en las pacientes FOP, a los efectos de estimar el riesgo de su descendencia para el SFX.

Premature ovarian failure (POF) is a syndrome of multicausal pathogenesis that affects 1% of women before the age of 40. Several studies associate the premutation state (CGG repeats increased in number between 50/55 and 200) in the FMR-1 gene and POF. About 4% of POF women have alleles in the FMR-1 gene in the permutation range. An increase above 200 in the number of triplets in this gene causes the Fragile X Syndrome (FXS). The purpose of the present study was to analyze the 5´untranslated region of the FMR-1 gene in a group of patients from Argentina. The region of interest was amplified by PCR from DNA samples of 100 POF patients and 145 control women. Alleles from controls and patients were grouped in 7 categories according to the number of triplets obtained. We observed that the most frequent number of repeats ranged from 26 to 30 triplets, in both patient and control groups. In the POF group, 5 out of 197 (2.6%) not related alleles presented a number of CGG triplets higher than 50, while only 1 out of 290 (0.34%) was present in controls. All POF patients with a number of CGG repeats higher than 50 presented secondary amenorrhea. These results are in accordance with previous reports from other populations showing an association between the premutation state in the FMR-1 gene and POF development. In addition, these results reinforce the importance of genotyping POF patients to estimate the risk of their offspring for Fragile X Syndrome.

Técnicas del futuro: ingeniería de tejidos y uso de células madre en medicina reproductiva / Future's technology: tissue engineering and stem cells in reproductive medicine

Últimamente ha cobrado gran interés en la comunidad médica y científica, el avance experimentado por la medicina regenerativa, la ingeniería de tejidos y el uso de terapias celulares en base a células autólogas maduras, como también el uso de células madre. Desde que se levantó en Estados Unidos, la prohibición de investigar con células madre embrionarias, se ha producido un aumento de las investigaciones en este campo. El interés por estas investigaciones, se ha traspasadoa la comunidad no científica, que se encuentra expectante frente al progreso que se logre, con las terapias derivadas de tales estudios. En medicina reproductiva, existe la esperanza de poder producir células germinales tanto femeninas como masculinas (ovocitos o sus precursores y espermatozoides o sus precursores), a partir de células madre, para tratar pacientes con falla gonadal (ovárica o testicular), que hasta ahora resuelven su problema de infertilidad, mediante el uso de gametos donados, prevaleciendo la falla endocrina, que se resuelve con la administración de reemplazo hormonal. Las células madre son células indiferenciadas, toti potenciales que bajo ciertas condiciones, pueden diferenciarse a células especializadas. La medicina regenerativa se vale de la ingeniería de tejidos y las terapias celulares con células autólogasmaduras y también con células madre. Este artículo es una revisión bibliográfica sobre las últimas investigaciones en el campo de la medicina regenerativa y el uso de células madre en medicina reproductiva. Se describen los diferentes tipos de células madre y los tejidos que se ha logrado reproducir in vitro hasta ahora, como también algunos estudios en animales y su aplicación en humanos.

In the last years, the scientific and non-scientific community have been motivated by the great advances in the field of regenerative medicine, tissue engineering and cell therapies (using either mature autologous cells or stem cells). Since the beginning of 2009, once the prohibition of research in embryonic stem cells was abolished, there has been an increase in research in this field. There is great expectation, specially in the field of reproductive medicine and infertility where there exists the hope to produce germinal cells (oocytes and sperms) to treat couples with gonadal failure (ovarian o testicular). In these patients, gamete donation and permanent hormonal replacement therapy have resolved their fertility and/or endocrine problems. Regenerative medicine uses tissue engineering, and cell therapies to repair the function of a damaged organ. Stem cells are undifferentiated, toti potentially cells, that under certain conditions or milieu may differentiate to specialized cells. This article is a bibliographic review of the most recent investigations in the field of regenerative medicine and stem cell therapies, using animal models and their application to humans.

Prevalencia de falla ovárica y factores de riesgo en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico tratadas con ciclofosfamida intravenosa / Prevalence of ovarian failure and risk factor in patients with systemic lupus erythematosus

Introducción: la falla ovárica prematura es una consecuencia del manejo a largo plazo con ciclofosfamida, su prevalencia en pacientes con LES ha sido informada entre el 11 y el 59%, dependiendo de la ruta y dosis de administración. Estudios sobre la toxicidad gonadal con el régimen propuesto por el NIH son escasos en la literatura, por lo cual se realizó este estudio para determinar la prevalencia y los factores de riesgo asociados al desarrollo de falla ovárica en una población latinoamericana. Métodos: se tomaron 56 pacientes con LES tratadas con bolos de CFM mensuales, menores de 40 años y con menstruación normal al momento de iniciar la terapia y se compararon con respecto a la frecuencia de amenorrea con 43 pacientes con LES sin tratamiento con ciclofosfamida como grupo control. Posteriormente estudiamos en el grupo de CYC, las diferencias entre aquellas que hicieron amenorrea y las que continuaron con ciclos regulares. Este es un estudio descriptivo de corte transversal. Se aplicó chi-cuadrado, test exacto de Fisher y Mann-Withney según estuviese indicado. P menor de 0,05 se consideró significativo. Resultados: el 16,1% de los pacientes con CYC desarrollaron falla ovárica frente al 4,3% del grupo control. Con respecto al grupo que recibió CYC, se encontró un promedio de edad mayor en el grupo que desarrolló amenorrea que en aquellas con ciclos regulares, 35,2 frente a 26,7 años (p= 0,003), determinándose como punto de corte de riesgo ser mayor de 28 años al inicio de la CFM. La evolución de la enfermedad fue mayor en el grupo de amenorrea en comparación con las que continuaban con menstruación normal con una p= 0,003 (10,2 frente a 4,4 años). No se encontró diferencia en la dosis acumulativa, duración de la terapia o perfil inmunológico de las pacientes. Conclusión: la prevalencia de falla ovárica en mujeres colombianas tiende a presentarse a una edad más temprana y con mayor tiempo de evolución de la enfermedad a pesar de dosis acumuladas inferiores a las informadas en la literatura planteando una mayor labilidad al efecto tóxico de la CFM.

Background: premature ovarian failure is a cyclophosphamide (CYC) treatment adverse effect. The report of prevalence is among 11% and 59%, the variability depend on the route and dosage of CYC. There are few studies about gonadal toxicity with NHI CYC treatment protocol. We decided to establish the prevalence and risk factors associated with premature ovarian failure in a group of Latin-American lupus patients. Methods: 56 SLE patients under 40 years treated with intravenous CYC, with regular menstrual cycle at the beginning of the treatment, were compared with respect to the frequency of amenorrhea with 43 SLE patients without treatment with CYC as a control group. After that, we studied in the CYC group the differences between those who made amenorrhea and those that continued with regular cycles. This is a cross sectional and descriptive study. The data were analyzed by chi-square, Fisher’s exact test and Mann-Withney when it was necessary. P < 0.05 was considered significant. Results: 16.1% of SLE patients under intravenous CYC treatment get premature ovarian failure vs. 4.3% in the control group. With respect to CYC group, the mean age in the amenorrhea group was higher than the age in patients with regular menstrual cycles 35.2 vs. 26.7 years (p=0.03). We found than patients older than 28 years have a mayor risk for amenorrhea induced by intravenous CYC. The mean disease duration was higher in the amenorrhea group than in the regular menstrual cycle patients, p= 0.003 (10.2 vs. 4.4 years). No significant differences were observed in cumulative dosage, treatment duration or immunologic findings between groups. Conclusion: the prevalence of ovarian failure in Colombian women tends to appear at an early age and with a greater time of evolution of the disease in spite of inferior accumulated doses than those that are informed in the Literature, suggesting a mayor susceptibility to toxic effect of CYC.