Therapeutic indications and adverse reactions to intravenous gammaglobulin / Indicações terapêuticas e reações adversas da gamaglobulina intravenosa

The first therapeutic indication, and still currently the most applied of gamma globulin, is the one which uses its substitutive capacity in patients with antibodies deficiencies. Its immunomodulatory effectiveness with pro and anti-inflammatory activity holds a second place in their indications, in autoimmune and inflammatory illnesses. The first gamma globulin to be used in patients with agammaglobulinemia in the 50’s, were of intramuscular administration, with significant limitations on the volume and the infusion’samount, as well as being painful . For over 20 years intravenous immunoglobulin (IVIG) has been widely used in human pathology. The first proteolytic enzyme-treated intravenous immunoglobulins allowed large doses infusions, there by getting higher levels of IgC circulating in plasma, a subclass profile similar to the normal population, as well as a much higher average life expectancy. The pharmaceutical industry efforts brought about new more purified and viral safer immunoglobulins. The Cohn and cold ethanol methods were quickly supplemented with ulterior procedures that strengthened the viral safety of these products. The application of molecular techniques to the screening study of plasma donors, aswell as incorporating new viral inactivation procedures during its manufacture, have made of IVIG a safe product whose consumption has exponentially increased in recent years. IVIG’s high cost, the hypothetical plasma supply problems and risks associated to its administration made essential the writing of usage protocols for official agencies, which, besides, hospitals also adopted.

A primeira indicação terapêutica e, ainda hoje, a mais utilizada da gamaglobulina humana é aquela que usa a sua capacidade de substituição em pacientes com deficiências de anticorpos. Sua capacidade imunomoduladora, com atividades pro e anti-inflamatória, ocupam segundo lugar dentro de suas indicações, em doenças autoimunes e inflamatórias. As primeiras gamaglobulinas que foram utilizadas nos anos 50 em pacientes com agamaglobulinemia, tinham aplicação intramuscular, com limitações significativas relativas à dor, ao volume e a quantidade de infusão. Durante os últimos 20 anos, as imunoglobulinas intravenosas (IVIG) têm sido amplamente utilizadas em patologias humanas diversas. As primeiras IVIG tratadas por enzimas proteolíticas permitiram a infusão de grandes quantidades, obtendo assim níveis mais elevados de IgG sérica circulante, com um perfil de subclasses semelhante ao da população normal e uma vida média muito superior. O esforço da indústria farmacêutica fez com que aparecessem novas imunoglobulinas mais purificadas e com maior segurança contra infecções virais. Os métodos de Cohn e cold etanol foram rapidamente complementados com outros procedimentos que reforçavam a segurança antiviral desses produtos. A aplicação de técnicas moleculares para o estudo de rastreio do plasma dos doadores, bem como a incorporação de novos processos de inativação viral durante seu processo de fabricação, faz das IVIG um produto seguro cujo consumo tem aumentado exponencialmente nos últimos anos. O alto custo das IVIG, os hipotéticos problemas desde abastecimento de plasma e os riscos associados à sua administração tornaram essencial a redação de protocolos de uso para as agências oficiais que os hospitais também adotaram.

Estado funcional dos linfócitos T CD4+ e CD8+ e seu papel na progressão lenta da infecção por HIV em pacientes pediátricos / Functional state of CD4+ and CD8+ T lymphocytes and their role in the slow progression of HIV infection in pediatric patients

OBJETIVO: Avaliar o estado funcional dos linfócitos T CD4+ e CD8+ de pacientes pediátricos venezuelanos infectados pelo HIV-1. MÉTODOS: As crianças foram agrupadas como progressoras rápidas (PRs) ou progressoras lentas (PLs), com base no quadro clínico. Para determinar a funcionalidade dos linfócitos T CD4+ e CD8+, foram utilizadas técnicas de citometria de fluxo e caracterizados parâmetros de funcionalidade dessas células por meio de testes ex vivo como expressão de CD95/Fas e de CD127 e frequência de apoptose. Além disso, determinamos, em células mononucleares de sangue periférico, a proliferação do HIV e a produção de interleucina-10 (IL-10), do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e de interferon gama (IFN-γ), e também estimamos o IFN-γ intracelular em células T CD4+. RESULTADOS: Nossos resultados indicam que vários mecanismos moleculares e celulares dos linfócitos T CD4+ e CD8+ tiveram piora nos PRs em comparação com PLs e controles. Ambos os tipos de linfócitos T dos PRs apresentaram aumento na expressão de CD95/Fas (p < 0,01), redução na expressão de CD127 (p < 0,01) e elevação na frequência de apoptose (p < 0,01). Além disso, as células T desses pacientes apresentaram diminuição na capacidade de proliferação mitogênica (p < 0,05), redução na porcentagem de linfócitos T CD4+ produtores de IFN-γ (p < 0,05) e menor capacidade de produção de IL-10, TNF-α e IFN-γ (p < 0,01) em comparação com PLs e controles. CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que o declínio das respostas moleculares e celulares dos linfócitos T está relacionado a uma rápida progressão e à diminuição na resistência à infecção pelo HIV-1 em crianças.

OBJECTIVE: To evaluate simultaneously the functional state of CD4+ and CD8+ T lymphocytes from Venezuelan HIV-1-infected pediatric patients. METHODS: Children were assigned to subgroups of rapid progressors (RPs) and slow progressors (SPs), based on clinical features. To determine the degree of CD4+ and CD8+ T-lymphocyte functionality, flow cytometry techniques were used, and diverse parameters of the functionality of these cells were characterized by ex vivo tests, such as expression of CD95/Fas and CD127, and frequency of apoptosis. In addition, we determined, in cultured peripheral blood mononuclear cells, HIV-specific proliferation and the production of interleukin-10 (IL-10), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interferon gamma (IFN-γ), besides measuring intracellular IFN-γ in CD4+ T cells. RESULTS: Our results indicate that several molecular and cellular mechanisms of CD4+ and CD8+ T lymphocytes are deteriorated in RPs in comparison with SPs and controls. Indeed, both types of T lymphocytes from RPs exhibited an increased expression of CD95/Fas (p < 0.01), a significantly reduced expression of CD127 (p < 0.01), and an augmented frequency of apoptosis (p < 0.01). Furthermore, T cells from these patients displayed a diminished capacity of mitogen proliferation (p < 0.05), a reduced percentage of IFN-γ producing CD4+ T lymphocytes (p < 0.05) and a smaller capacity of IL-10, TNF-α and IFN-γ production (p < 0.01) in comparison with SP and control patients. CONCLUSION: Our findings indicate that the decline of the normal T lymphocyte molecular and cellular responses is related to a rapid progression and a decreased resistance to HIV-1 infection in children.