Résumé
Abstract Introduction: Breast cancer is the most common neoplasia of women from all over the world especially women from Colombia. 5%10% of all cases are caused by hereditary factors, 25% of those cases have mutations in the BRCA1/BRCA2 genes. Objective: The purpose of this study was to identify the mutations associated with the risk of familial breast and/or ovarian cancer in a population of Colombian pacific. Methods: 58 high-risk breast and/or ovarian cancer families and 20 controls were screened for germline mutations in BRCA1 and BRCA2, by Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP) and sequencing. Results: Four families (6.9%) were found to carry BRCA1 mutations and eight families (13.8%) had mutations in BRCA2. In BRCA1, we found three Variants of Uncertain Significance (VUS), of which we concluded, using in silico tools, that c.8112C>G and c.3119G>A (p.Ser1040Asn) are probably deleterious, and c.3083G>A (p.Arg1028His) is probably neutral. In BRCA2, we found three variants of uncertain significance: two were previously described and one novel mutation. Using in silico analysis, we concluded that c.865A>G (p.Asn289Asp) and c.6427T>C (p.Ser2143Pro) are probably deleterious and c.125A>G (p.Tyr42Cys) is probably neutral. Only one of them has previously been reported in Colombia. We also identified 13 polymorphisms (4 in BRCA1 and 9 in BRCA2), two of them are associated with a moderate increase in breast cancer risk (BRCA2 c.1114A>C and c.875566T>C). Conclusion: According to our results, the Colombian pacific population presents diverse mutational spectrum for BRCA genes that differs from the findings in other regions in the country.
Resumen Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más común en mujeres de todo el mundo, y, también de Colombia. 5% a 10% de todos los casos son causados por factores hereditarios; 25% de estos casos tienen mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2. Objetivo: El propósito de este estudio fue el de identificar mutaciones asociadas con riesgo de cáncer de mama y/u ovario familiar en pacientes del pacífico colombiano. Métodos: Fueron revisados para mutaciones en BRCA1 y BRCA2 de línea germinal mediante SSCP y secuenciación 58 familias de alto riesgo para cáncer de mama y/u ovario y 20 controles Resultados: cuatro familias (6.9%) presentaron mutaciones en BRCA1 y ocho familias (13.8%) en BRCA2. En BRCA1, encontramos tres variantes de significado clínico desconocido (VUS), de las cuales concluimos, usando herramientas bioinformáticas, que c.8112C>G y c.3119G>A (p.Ser1040Asn) son probablemente deletéreas, y c.3083G>A (p.Arg1028His) es probablemente neutral. En BRCA2, encontramos tres VUS: una mutación nueva y dos previamente descritas, usando análisis bioinformáticos, concluimos que c.865A>G (p.Asn289Asp) y c.6427T>C (p.Ser2143Pro) son probablemente deletéreas y c.125A>G (p.Tyr42Cys) es probablemente neutral. Solo una de ellas ha sido reportada previamente en Colombia. También identificamos 13 polimorfismos (4 en BRCA1 y 9 en BRCA2), dos de ellos asociados con un moderado incremento del riesgo para cáncer de mama (BRCA2 c.1114A>C and c.875566T>C). Conclusión: de acuerdo con nuestros resultados, la población del suroccidente colombiano presenta un espectro mutacional diverso para los genes BRCA que difiere de lo encontrado en otras regiones del país.
Sujets)
Adulte , Sujet âgé , Femelle , Humains , Adulte d'âge moyen , Tumeurs de l'ovaire/génétique , Tumeurs du sein/génétique , Protéine BRCA1/génétique , Protéine BRCA2/génétique , Simulation numérique , Études cas-témoins , Colombie , Mutation germinale , Polymorphisme de conformation simple brin , Prédisposition génétique à une maladieRésumé
La predisposición de algunas familias a padecer hemopatías mieloides malignas ha sido descrita desde hace varias décadas; sin embargo, solo recientemente ha sido posible conocer las bases moleculares de estos síndromes. La importancia de reconocer y diagnosticar la presencia de mutaciones predisponentes de la línea germinal en pacientes con hemopatías malignas y en sus familiares determinó que la Organización Mundial de la Salud (OMS) introdujera esta nueva categoría en su última revisión de la clasificación de las neoplasias malignas y leucemias agudas. Mediante el uso de las modernas técnicas de biología molecular se ha logrado el descubrimiento de mutaciones en diferentes genes que aportan nuevos elementos en el proceso de leucemogénesis, permiten ofrecer consejo genético, una mejor selección del donante de médula ósea y se erigen en la fuente de futuras dianas terapéuticas. En este trabajo se revisan algunos de los síndromes de hemopatías mieloides malignas hereditarias (HMMH) y se enfatiza en la necesidad de realizar una exhaustiva historia clínica personal y familiar que permita un elevado índice de sospecha para el diagnóstico de estas entidades(AU)
The familial predisposition to inherited myeloid malignancies has been described since several decades ago; however, only recently have been possible to known the molecular basis of these syndromes. The importance to recognize and diagnosed predisposing germ line mutations in patients and relatives contributed to the introduction of this new category in the latest update of myeloid neoplasm and acute leukemia by World Health Organization (WHO). The use of modern molecular biology techniques has achieved the discovery of genetic mutations that shed light inside leukemogenesis process, allow offering a genetic counseling, a better donor selection and are the basis of future therapeutics targets. The main hereditary myeloid malignancy syndromes (IMMS) are reviewed, emphasizing the need of exhaustive personal and family clinical history and to have a high suspicion index to diagnose these entities(AU)