Résumé
SUMMARY Introduction: Neurokinin-B receptor (NK3R) activation is tightly involved in the onset of vasomotor symptoms during menopause, yet there are still no NK3R antagonistic drugs approved for hot flashes therapy. Determining the pharmacokinetic properties of current drug candidates is crucial for scaffold identification and prediction of feasible outcomes in future clinical trials. Aim: To develop a pharmacokinetic profile of new NK3R blockers with hot flashes reducing activity and by comparing them with trial-suspended NK3R antagonists (Osanetant & Talnetant), it is expected to identify enhanced properties in novel compounds. Methodology: For in silico evaluation, Smiles were retrieved from PubChem and DrugBank, and further analysis was carried out through ADMETlab and SwissADME to calculate compounds drug-likeness and pharmacokinetics. Results: Pavinetant & Fezoline-tant and SB-222.200 & SB-218.795 exhibited higher compliance with drug-likeness rules and more suitable physicochemical properties when compared to Osanetant & Talnetant. ADME/T evaluation showed considerable disparities between groups, yet no significant difference was reported. Pharmacokinetic properties varied irregularly among studied compounds. Conclusion: Novel NK3R antagonists exhibit enhanced properties when compared to formerly suspended ones. Fezolinetant is predicted to have more favorable outcomes based on in silico evaluation.
Introducción: la activación del receptor de neuroquinina-B (NK3R) está estrechamente relacionada con la aparición de síntomas vasomotores durante la menopausia, no obstante, a la fecha no se reportan fármacos antagonistas de NK3R aprobados para el manejo de sofocos. La evaluación de las propiedades farmacocinéticas de los compuestos inhibidores de NK3R resulta indispensable para la identificación de potenciales farmacóforos y para la estimación de posibles resultados en ensayos clínicos. Objetivo: determinar las características farmacocinéticas de los nuevos compuestos inhibidores de NK3R con propiedades reductoras de los fogajes asociados a la menopausia, y por medio de un análisis comparativo con los antagonistas de NK3R cuyo ensayo clínico fue suspendido (Osanetant & Talnetant), se espera identificar propiedades superiores en los nuevos compuestos desarrollados. Metodología: se obtuvieron los códigos Smiles a partir de PubChem y DrugBank, posteriormente, el análisis se basó en el cálculo de las propiedades farmacocinéticas y drug-like mediante las plataformas ADMETlab y SwissADME. Resultados: Pavi-netant & Fezolinetant y SB-222.200 & SB-218.795 exhiben mejores propiedades fisicoquímicas y cumplen a mayor cabalidad las reglas drug-likeness al compararse con Osanetant & Talnetant. La evaluación ADMET reveló variaciones entre los grupos, pero ninguna fue significativa. Las propiedades farmacocinéticas varían de forma irregular entre los distintos compuestos. Conclusiones: los antagonistas de NK3R recientemente desarrollados exhibieron propiedades superiores frente a los compuestos de ensayos suspendidos. Los resultados del estudio in silico permiten deducir que el Fezolinetant podría tener mejores resultados en futuros ensayos clínicos.
Introdução: a ativação do receptor de neuroquinina-B (NK3R) está intimamente relacionada ao aparecimento de sintomas vasomotores durante a menopausa, entretanto, até o momento não há relatos de drogas antagonistas de NK3R aprovadas para o manejo das ondas de calor. A avaliação das propriedades farmacocinéticas de compostos inibidores de NK3R é essencial para a identificação de potenciais farmaco-foros e para a estimativa de possíveis resultados em ensaios clínicos. Objetivo: determinar as características farmacocinéticas dos novos compostos inibidores de NK3R com propriedades redutoras de ondas de calor associadas à menopausa, e através de uma análise comparativa com os antagonistas de NK3R cujo ensaio clínico foi suspenso (Osanetant & Talnetant), espera-se identificar propriedades superiores nos compostos recém-desenvolvidos. Metodologia: os códigos Smiles foram obtidos do PubChem e DrugBank, posteriormente, a análise foi baseada no cálculo das propriedades farmacocinéticas e farmacocinéticas utilizando as plataformas ADMETlab e SwissADME. Resultados: Pavinetant & Fezolinetant e SB-222.200 & SB-218.795 apresentam melhores propriedades físico-químicas e atendem mais plenamente às regras de ""drug-likeness" quando comparados ao Osanetant & Talnetant. A avaliação ADMET revelou variações entre os grupos, mas nenhuma foi significativa. As propriedades farmacocinéticas variam irregularmente entre os diferentes compostos. Conclusões: os antagonistas de NK3R recém-desenvolvidos exibiram propriedades superiores em relação aos compostos de teste suspensos. Os resultados do estudo in silico permitem-nos deduzir que o Fezolinetant poderá ter melhores resultados em futuros ensaios clínicos.
Résumé
As ondas de calor têm sido associadas a morbimortalidade por doenças do aparelho circulatório em diferentes locais, principalmente nos grupos considerados vulneráveis. Esta tese apresenta estudos sobre as características das ondas de calor e abordou seus efeitos nas doenças do aparelho circulatório nas capitais brasileiras no período de 2000 a 2016. O primeiro estudo teve como objetivo examinar a intensidade, a frequência e a duração dos eventos de ondas de calor nas capitais brasileiras, por meio das análises de séries temporais foi possível caracterizar a ocorrência das ondas de calor, os resultados mostraram que estão mais frequentes, duradouras e intensas e ocorrem durante todo o ano, inclusive no inverno em cidades das regiões Sudeste e Sul. O segundo estudo teve como objetivo identificar as capitais brasileiras que apresentaram desconforto térmico para população, por meio da caracterização do índice de calor. Os resultados mostraram que se utilizando as definições de temperatura aparente e conforto e desconforto térmico do diagrama do conforto humano, na maioria das capitais foram constatadas condições de desconforto para a saúde humana. Algumas capitais localizadas no Sudeste e no Sul apresentaram condições definidas por conforto térmico. O terceiro estudo teve como objetivo estimar os efeitos de ondas de calor na mortalidade do aparelho circulatório no município do Rio de Janeiro no ano de 2010. A análise de séries temporais foi utilizada para estimar o percentual do Risco Relativo (%RR) do efeito das ondas de calor na mortalidade de pessoas adultas a partir de ≥ 30 anos de idade. Os resultados deste estudo evidenciaram o aumento do %RR nas mortalidades por DAC associadas às ondas de calor no município do Rio de Janeiro. O quarto estudo teve como objetivo estimar os efeitos de ondas de calor na mortalidade por doenças do aparelho cardiovascular nas capitais brasileiras, a análise de séries temporais foi utilizada para estimar o percentual do Risco Relativo (%RR) do efeito das ondas de calor na mortalidade de pessoas adultas ≥ 30 anos de idade. Os resultados indicam uma associação entre ondas de calor e a mortalidade por doenças cerebrovasculares e doenças isquêmicas do coração na população adulta. Os achados deste conjunto de estudo permitem concluir que as ondas de calor estão mais frequentes, intensas e duradouras nas capitais brasileiras e, as doenças do aparelho circulatório estão associadas com este fenômeno.
Heat waves have been associated with circulatory disease morbidity and mortality in different locations, especially in groups considered vulnerable. This thesis present studies on the characteristics of heat waves and addressed its effects on circulatory diseases in Brazilian capitals from 2000 to 2016. The first study aimed to examine the intensity, frequency and duration of heat wave events in the Brazilian capitals, through temporal series analysis, it was possible to characterize the occurrence of heat waves, the results showed that they are more frequent, lasting and intense and occur throughout the year, including winter in cities in the Southeast and South regions. The second study aimed to identify the Brazilian capitals that presented thermal discomfort for the population, through the characterization of the heat index. The results showed that using the apparent temperature definitions and comfort and thermal discomfort of the human comfort diagram, most capitals were found conditions of discomfort for human health. Some capitals located in the Southeast and South had conditions defined by thermal comfort. The third study aimed to estimate the effects of heat waves on the mortality of the circulatory system in the municipality of Rio de Janeiro in 2010. Time series analysis was used to estimate the percentage of relative risk (%RR) of the effect of heat waves on adult mortality from ≥ 30 years of age. The results of this study showed the increase of %RR in DAC mortality associated with heat waves in the municipality of Rio de Janeiro. The fourth study aimed to estimate the effects of heat waves on mortality from cardiovascular disease in Brazilian capitals, timely series analysis was used to estimate the percentage of relative risk (%RR) of the effect of heat waves on mortality of adults ≥ 30 years of age. The results indicate an association between heat waves and mortality from cerebrovascular diseases and ischemic heart disease in the adult population. The findings of this study set allow you to conclude that heat waves are more frequent, intense and lasting in Brazilian capitals and circulatory diseases are associated with this phenomenon.
Sujets)
Maladies cardiovasculaires/mortalité , Maladies cardiovasculaires/épidémiologie , Température élevée , Brésil , Études de Séries TemporellesRésumé
Abstract Frequent heat waves and mass mortality events on marine biota are positively correlated to ocean warming. Although literature has indicated some species of marine sponges, and some oceanic regions, like the Brazilian Exclusive Economic Zone, may be less affected or seem to be more resilient under future scenarios of climate changes, few studies have focused on the species responses on the climate change issue along Brazilian coast. This paradigm was undone throughout 2019 after an exceptional average increase of 2 °C in the sea surface temperature (SST) and on precipitation values since 2015 at Ilha Grande Bay (IGB, SE Brazil). The combination of SST and precipitation average increase possibly favored an environmental context for the unprecedented strong population decline and mass mortality rate of the marine sponge species Desmapsamma anchorata in the austral spring. The species used to be one of the most frequent benthic species at IGB however it was only recorded in 41.7% sites (n = 12). From 162 individuals recorded at Abraãozinho along 180 m rocky shore, 83 individuals (51.2%) were healthy, 74 (45.7%) were intensively covered by cyanobacteria and locally bleached, and five (3.1%) were completely bleached or died. Desmapsamma anchorata population deterioration in a biogeographic transition zone (Rio de Janeiro state) may reflect a shift in the marine community of IGB, opening space for opportunistic species establishment and coverage increase, since IGB has a high species turnover. The three-dimensionality, the shelter for several species, the high competitive ability and the potential to indicate polluted or not polluted areas make D. anchorata a key species for IGB monitoring in a climate change scenario.
Resumo Ondas de calor e eventos de mortalidade em massa da biota marinha são cada vez mais frequentes e estão positivamente correlacionados ao aquecimento do oceano. Embora a literatura tenha indicado que algumas espécies de esponjas marinhas e algumas regiões oceânicas, como a Zona Econômica Exclusiva do Brasil, podem ser menos afetadas ou serem mais resilientes em cenários futuros de mudanças climáticas, poucos estudos focaram na resposta das espécies à problemática das mudanças climáticas na costa brasileira. Esse paradigma foi desfeito em 2019 após um excepcional aumento médio de 2 °C na temperatura da superfície do mar e nos valores de precipitação, desde 2015 na Baía da Ilha Grande (BIG, SE Brasil). Essa combinação de fatores possivelmente favoreceu um contexto ambiental sem precedentes, levando ao forte declínio populacional e alta taxa de mortalidade da esponja marinha Desmapsamma anchorata na primavera austral. A espécie costuma ser uma das espécies bentônicas mais frequentes na BIG, mas só foi observada em 41,7% dos sítios (n = 12). De 162 indivíduos registrados em Abraãozinho ao longo de 180 m de costão rochoso, 83 indivíduos (51,2%) estavam saudáveis, 74 (45,7%) estavam cobertos por cianobactéria e localmente branqueados e cinco (3,1%) estavam completamente branqueados ou mortos. A deterioração da população de D. anchorata na zona de transição biogeográfica (estado do Rio de Janeiro) pode refletir em uma alteração na comunidade marinha da BIG, abrindo espaço para o estabelecimento de espécies oportunistas, uma vez que a BIG possui alto turnover. A tridimensionalidade, o abrigo a diversas espécies, a alta capacidade competitiva e o potencial de indicar áreas poluídas ou não tornam D. anchorata uma espécie chave no monitoramento da BIG em um cenário de mudanças climáticas.
Résumé
Objetivos: Avaliar a eficácia e tolerabilidade da associação transdérmica de estradiol e noretisterona, em regime combinado contínuo, em mulheres na pós-menopausa. Casuística e Métodos: Foram estudadas 40 pacientes, com média etária de 56,7 anos em estudo prospectivo, aberto e não comparativo. As pacientes receberam a associação de estradiol e noretisterona em regime combinado contínuo pelo período de seis meses, seguidos de extensão por período de mais um ano. Avaliaram-se os sintomas menopausais por meio do índice de Kupperman, além de parâmetros clínicos e ultra-sonográficos (peso, pressão arterial, espessura endometrial) e aspectos relacionados aos eventos adversos e às manifestações cutâneas, através de exame dermatológico. Resultados: Houve melhora global dos sintomas menopausais avaliados pelo índice de Kupperman. A análise detalhada dos sintomas moderados e graves demonstrou melhora significativa dos fogachos, sudorese, parestesia, fadiga, irritabilidade e psicolabilidade, com início ao terceiro mês de tratamento, mantendo-se até o final do período de avaliação. Eritema e prurido no local da aplicação do adesivo foram os eventos cutâneos mais comuns, ocorrendo em 12,1% e 3,0% das pacientes, respectivamente. Discreta taxa de eventos adversos foi observada. Conclusão: A TH transdérmica, contendo estradiol e noretisterona de uso contínuo, mostrou-se efetiva no alívio sintomático em mulheres climatéricas, associando-se a uma discreta taxa de eventos adversos e boa tolerabilidade.