Résumé
Abstract In the past decades, an epidemic of chronic kidney disease (CKD) has been associated with environmental and occupational factors (heat stress from high workloads in hot temperatures and exposure to chemicals, such as pesticides and metals), which has been termed CKD of non-traditional origin (CKDnt). This descriptive review aims to present recent evidence about heat stress, pesticides, and metals as possible causes of CKDnt and provide an overview of the related Brazilian regulation, enforcement, and health surveillance strategies. Brazilian workers are commonly exposed to extreme heat conditions and other CKDnt risk factors, including increasing exposure to pesticides and metals. Furthermore, there is a lack of adequate regulation (and enforcement), public policies, and strategies to protect the kidney health of workers, considering the main risk factors. CKDnt is likely to be a significant cause of CKD in Brazil, since CKD's etiology is unknown in many patients and several conditions for its development are present in the country. Further epidemiological studies may be conducted to explore causal associations and estimate the impact of heat, pesticides, and metals on CKDnt in Brazil. Moreover, public policies should prioritize reducing workers´ exposure and promoting their health and safety.
Resumo Nas últimas décadas, uma epidemia de doença renal crônica (DRC) tem sido associada a fatores ambientais e ocupacionais (estresse térmico decorrente de cargas de trabalho elevadas em altas temperaturas e exposição a produtos químicos, como agrotóxicos e metais), denominada DRC de origem não tradicional (DRCnt). Esta revisão descritiva tem como objetivo apresentar evidências recentes sobre estresse térmico, agrotóxicos e metais como possíveis causas de DRCnt e fornecer uma visão geral das estratégias brasileiras de regulamentação, fiscalização e vigilância sanitária relacionadas. Os trabalhadores brasileiros são comumente expostos a condições extremas de calor e outros fatores de risco de DRCnt, incluindo o aumento da exposição a agrotóxicos e metais. Além disso, há uma falta de regulamentação e fiscalização, políticas públicas e estratégias adequadas para proteger a saúde renal dos trabalhadores em relação aos principais fatores de risco. É provável que a DRCnt seja uma causa significativa de DRC no Brasil, uma vez que a etiologia da doença é desconhecida em muitos pacientes e diversas condições para seu desenvolvimento estão presentes no país. Estudos epidemiológicos devem ser realizados para explorar associações causais e estimar o impacto do calor, dos agrotóxicos e dos metais na DRCnt no Brasil. Além disso, as políticas públicas devem priorizar a redução da exposição dos trabalhadores e a promoção de sua saúde e segurança.
Résumé
O carcinoma de células escamosas oral exibe altas taxas de morbimortalidade e evidências em vários tipos tumorais mostram que processos associados à iniciação, à progressão e à resistência terapêutica são regulados por HSF1. Portanto, esclarecer as vias de participação de HSF1 no câncer oral pode auxiliar no entendimento do seu comportamento biológico. Em uma pesquisa previamente desenvolvida por nosso grupo, foram realizados a análise clinicopatológica e o estudo da imunoexpressão de HSF1 em 70 casos de carcinoma de células escamosas de língua oral (CCELO) em comparação com 30 espécimes de mucosa oral normal (MON). Nesta atual investigação, avaliou-se a participação de HSF1 na tumorigênese do CCELO, através de experimentos in vitro com a linhagem celular SCC15, silenciada e não silenciada, com silenciamento confirmado por qRT-PCR e Western Blot. Foram analisadas a viabilidade e proliferação celular, (CellTiter e BRDU, respectivamente), influência no ciclo celular (iodeto de propideo e análise por citometria de fluxo), capacidade de invasão (sistema transwell/Matrigel)e transição epitélio-mesenquimal (TEM) (expressão de E-caderina e vimentina por qRT-PCR). Nossos resultados anteriores evidenciaram que quanto aos casos de CCELO, 57,1% exibiram estadiamento clínico III ou IV, 82,9% foram gradados como de alto grau segundo Bryne (1998), 47,1% como de alto risco segundo Brandwein-Gensler et al. (2005) e 58,8% como de alto risco de acordo com o modelo BD. Observou-se repercussão da gradação de Bryne (1998) (p= 0,05) na sobrevida livre de doença. Tamanho do tumor T3 ou T4 (p= 0,04), recidiva local (p= 0,02) e modelo BD (p=0,02) repercutiram na sobrevida global. Encontrou-se previamente resultado significativo (p<0,01) quando se comparou a imunoexpressão de HSF1 entre a MON e o CCELO, sem associações significativas da imunoexpressão com os parâmetros clinicopatológicos. A partir dos estudos funcionais, observou-se que HSF1 é superexpresso na linhagem SCC15 comparada aos queratinócitos imortalizados (p<0,005) e que o silenciamento deste gene inibiu a proliferação celular (p< 0,005), avanço nas fases do ciclo celular, com aumento do número de células nas fases G0/G1 (p<0,01) e redução das células na fase S (p<0,001), capacidade de invasão (p<0,05) e TEM, com diminuição da expressão de vimentina (p<0,001) e aumento de E-caderina (p<0,05), quando comparadas as linhagens silenciada e controle. Diante destes resultados, sugere-se que HSF1 pode desempenhar diversas funções que ajudam a manter a estabilidade celular em meio às condições estressoras do microambiente tumoral. Assim, futuramente, estratégias envolvendo sua regulação pode ser uma terapia útil no controle da progressão do câncer oral (AU).
Oral squamous cell carcinoma exhibits high rates of morbimortality and evidence in several tumor types shows that processes associated with initiation, progression and therapeutic resistance are regulated by HSF1. Therefore, to clarify the pathways of HSF1 participation in the oral cancer may help in the understanding of its biological behavior. In research previously developed by our group, a clinicopathological analysis and an immunoexpression study of HSF1 of 70 cases of oral tongue squamous cell carcinoma (OTSCC) were performed in comparison with 30 samples of the normal oral mucosa (NOM). In this current investigation, the role of HSF1 in OTSCC tumorigenesis was evaluated, through in vitro experiments with the SCC15 cell line, silenced and non-silenced, with silencing confirmed by qRT-PCR and Western Blot. Cell viability and proliferation (CellTiter and BrdU, respectively), influence on cell cycle (propidium iodide and flow cytometry analysis), invasion capacity (transwell / Matrigel system), and epithelial-mesenchymal (EMT) (expression of E-cadherin and vimentin by qRT-PCR) were evaluated. Our previous results showed that as for the cases of OTSCC, 57.1% exhibited clinical stage III or IV, 82.9% were graded as high grade according to Bryne (1998), 47.1% as high risk according to BrandweinGensler et al. (2005) and 58.8% as high risk according to the BD model. Bryne's gradation (1998) (p = 0.05) had an impact on disease-free survival. Tumor size T3 or T4 (p = 0.04), local recurrence (p = 0.02) and BD model (p = 0.02) impacted overall survival. A significant initial result (p <0.01) was found when comparing an HSF1 immunoexpression between NOM and OTSCC, with no significant association of immunoexpression with clinicopathological tests. From the functional studies, it was observed that HSF1 is overexpressed in the SCC15 cell line compared to immortalized keratinocytes (p <0.005) and that the silencing of this gene inhibited cell proliferation (p <0.005), advance in the cell cycle phases, with an increase in the number of cells in phases G0/G1 (p <0.01) and reduction of cells in phase S (p <0.001), invasion capacity (p <0.05) and EMT, with decreased vimentin expression (p <0.001) and increased E-cadherin (p <0.05), when compared to silenced and control lines. Given these results, it is suggested that HSF1 can exert a range of functions that maintain cell stability amid the stressful conditions of the tumor microenvironment. Thus, in the future, strategies involving its regulation may be a useful therapeutic tool in controlling the progress of the oral cancer (AU).