Stereoselective permeation of tretinoin and isotretinoin through enhancer-treated rat skin. II. Effects of lipophilic penetration enhnacers

Many properties of chemicals depend on their stereochemistry. Among these, the effects of stereoisomerism on percutaneous absorption of drugs are not well studied. We have previously shown that permeation of tretinoin and isotretinoin [two geometric isomers] through hydrophilic enhancers-treated rat skin is stereoselective. As, depending on their lipophilicity, penetration enhancers can change permeation pathway of drugs, it was decided here to investigate permeation of the same stereoisomers through lipophilic enhancer-treated skin. Oleic acid, that mainly affects stratum corneum intercellular lipids, was chosen as the lipophilic penetration enhancer for this study. Permeation of retinoids through untreated and enhancer-treated rat skin was studied at room temperature. These studies employed static diffusion cells, saturated drugs in propylene glycol:water mixture [75:25, v/v] as the donor phase and aqueous solution of Tween20 as the receptor phase. Permeation of retinoids through untreated skin was too low to be detected in the receptor phase even by the used HPLC method with sensitivity of 10 ng ml-1. Oleic acid increased the permabilities of retinoids to measurable values. In oleic acid-treated skin, tretinoin permeated by about 1.3 times faster than isotretinoin [P<0.0001]. However, permeability coefficients, that are concentration-normalized fluxes, showed a reverse order. Permeability coefficient of isotretinoin through the same membrane was significantly [P=0.0002] higher than that of tretinoin. On the other hand, the difference between permeation lag-times of retinoids was not that significant [P=0.062]. These data show that stereoselctive permeation of these retinoids through oleic acid-treated rat skin is mainly a partitioning-related phenomenon. Diffusion coefficient might play only a minor role. Present results are partly different from those of our previous study on hydrophilic enhancers and clearly show that the type of enhancer and its mode of action can affect stereoselective permeation of drugs through the skin

Estudo comparativo de biodisponibilidade relativa entre duas formulaçöes comerciais distintas de isotretinoína sistêmica existentes no Brasil / Comparative study of relative biovailability betwenn two Brazilian different commercial formulations of sistemic isotretinoin

Este estudo foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade de uma nova formulação de isotretinoína sistêmica e de seu principal metabólico, a 4-oxo-ísotretinoína, relativo a um produto referência. Os dados das concentrações plasmáticas foram coletadas em 36 indivíduos sadios, em um delineamento cruzado de 2 vias, por um período de tempo de 144 horas. O plasma das amostras sanguíneas foram analisadas por um ensaio cromatográfico validado. Medidas farmacocinéticas indicadoras das taxas de absorção e eliminação dos fármacos, como concentração máxima (Cmax), área sob a curva de concentração até o tempo final de coleta t (Auc) e a área estimada até o infinito (Auc) foram analisadas sob modelo multiplicativo, isto é, utilizando log-transformado destas medidas. Os métodos para verificar a bioequivalência média entre T e R foram os intervalos de confiança e os dois testes unilaterais t. Conclui-se, então, que há bioequivalência média entre as duas formulações, baseados nos resultados obtidos pelas análises da isotretinoína e 4-oxo-isotretinoína.

Metabolitos de la isotretinoína principales responsables de sus efectos terapéuticos y adversos / Metabolites of isotretinoin responsibles of it therapeutic and adverse effects

La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) es una droga altamente eficaz en el tratamiento oral de formas severas de acné y enfermedades relacionadas. Su utilidad en múltiples patologías dermatológicas y como coadyuvante del tratamiento de cánceres está bien establecida. La isotretinoína actúa como una prodroga y sus metabolitos principales, el ácido all-trans retinoico y ácido 4-oxo-isotretinoína son los mayoritariamente responsables de sus efectos terapéuticos así como también de sus efectos adversos y teratogénicos. Los metabolitos tienen alta afinidad de unión por los receptores citoplasmáticos y nucleares del ácido retinoico y tienen un mayor pasaje a la placenta;además, una superior afinidad por los tejidos embrionarios que la isotretinoína. Diferencias en las concentraciones sanguíneas de la isotretinoína y/o de sus metabolitos activos pueden explicar cambios en la actividad terapéutica y la severidad de los efectos adversos. El hallazgo de diferencias en los niveles sanguíneos de estos metabolitos en las distintas formulaciones de isotretinoína, indican la necesidad de realizar estudios de bioequivalencia de las nuevas formulaciones de isotretinoína para avalar su eficacia y seguridad

Isotretinoína: perfis farmacológico, farmacocinético e analítico / Isotretinoin: pharmacological, pharmacokinetic and analytical profiles

A isotretinoína quimicamente conhecida como ácido-13-cis-retinóico, faz parte do amplo grupo de compostos relacionados à vitamina A. É empregada particularmente no tratamento da acne cística e nodular e como inibidor da proliferação de células neoplásicas, por exercer efeito regulador sobre a diferenciação celular. Os efeitos adversos envolvendo o uso de isotretinoína estãrelacionados à pele e membranas mucosas, sistemas nervoso, músculo esquelético, linfático, gastrintestinal, cardiorespiratório e geniturinário. A isotretinoína é um composto termo e fotossensível e, por assim se apresentar, desperta o interesse pelo estudo de sua estabilidade...