TSC1 and TSC2 gene mutations and their implications for treatment in Tuberous Sclerosis Complex: a review

Abstract Tuberous sclerosis complex is an autosomal dominant disorder characterized by skin manifestations and formation of multiple tumors in different organs, mainly in the central nervous system. Tuberous sclerosis is caused by the mutation of one of two tumor suppressor genes, TSC1 or TSC2. Currently, the development of novel techniques and great advances in high-throughput genetic analysis made mutation screening of the TSC1 and TSC2 genes more widely available. Extensive studies of the TSC1 and TSC2 genes in patients with TSC worldwide have revealed a wide spectrum of mutations. Consequently, the discovery of the underlying genetic defects in TSC has furthered our understanding of this complex genetic disorder, and genotype-phenotype correlations are becoming possible, although there are still only a few clearly established correlations. This review focuses on the main symptoms and genetic alterations described in TSC patients from 13 countries in three continents, as well as on genotype-phenotype correlations established to date. The determination of genotype-phenotype correlations may contribute to the establishment of successful personalized treatment for TSC.

Pediatric cancer and Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like syndromes: a review for the pediatrician / Câncer pediátrico e síndrome de Li-Fraumeni/Li-Fraumeni- like: uma revisão para o pediatra.

Summary Introduction: cancer is the second leading cause of death in children between the ages of 0 and 14 years, corresponding to approximately 3% of all cases diagnosed in Brazil. A significant percentage (5-10%) of pediatric cancers are associated with hereditary cancer syndromes, including Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like syndromes (LFS/LFL), both of which are caused by TP53 germline mutations. Recent studies have shown that a specific TP53 mutation, known as p.R337H, is present in 1 in 300 newborns in Southern and Southeast Brazil. In addition, a significant percentage of children with LFS/LFL spectrum tumors in the region have a family history compatible with LFS/LFL. Objective: to review clinical relevant aspects of LFS/LFL by our multidisciplinary team with focus on pediatric cancer. Methods: the NCBI (PubMed) and SciELO databases were consulted using the keywords Li-Fraumeni syndrome, Li-Fraumeni-like syndrome and pediatric cancer; and all manuscripts published between 1990 and 2014 using these keywords were retrieved and reviewed. Conclusion: although LFS/LFL is considered a rare disease, it appears to be substantially more common in certain geographic regions. Recognition of population- specific risks for the syndrome is important for adequate management of hereditary cancer patients and families. In Southern and Southeastern Brazil, LFS/ LFL should be considered in the differential diagnosis of children with cancer, especially if within the spectrum of the syndrome. Due to the complexities of these syndromes, a multidisciplinary approach should be sought for the counseling, diagnosis and management of patients and families affected by these disorders. Pediatricians and pediatric oncologists in areas with high prevalence of hereditary cancer syndromes have a central role in the recognition and proper referral of patients and families to genetic cancer risk evaluation and management programs. .

Resumo Introdução: o câncer é a segunda principal causa de morte em crianças com idades entre 0 e 14 anos, correspondendo a cerca de 3% de todos os casos diagnosticados no Brasil. Um percentual significativo (5-10%) dos cânceres pediátricos são associados a síndromes hereditárias para câncer, incluindo Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like síndromes (LFS/LFL), causadas por mutações germinativas no gene TP53. Estudos recentes têm demonstrado que uma mutação específica em TP53, conhecida como p.R337H, está presente em 1 em 300 recém-nascidos no Sul e Sudeste do Brasil. Além disso, um percentual significativo de crianças com tumores do espectro LFS/LFL na região têm uma história familiar compatível com a síndrome. Objetivos: revisão dos aspectos clínicos relevantes da LFS/LFL por equipe multidisciplinar, com foco no câncer pediátrico. Métodos: o NCBI (PubMed) e SciELO foram consultados, usando as palavras-chave síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Li-Fraumeni-like e câncer pediátrico. Todos os artigos publicados entre 1990 e 2014 usando essas palavras- chave foram recuperados e revisados. Conclusão: apesar de LFS/LFL ser considerada uma doença rara, ela parece ser mais frequente em certas regiões. Reconhecer os critérios e condutas para identificação de pacientes em risco para LFS/LFL é fundamental para o manejo adequado dos pacientes com câncer hereditários e suas famílias. Devido à complexidade dessas síndromes, a abordagem multidisciplinar deve ser realizada. Pediatras e oncologistas pediátricos em áreas com alta prevalência de síndromes hereditárias de câncer têm um papel central no reconhecimento e encaminhamento adequado dos pacientes e famílias para programas de avaliação do risco de câncer genético e de gestão. .

Knowledge about breast cancer and hereditary breast cancer among nurses in a public hospital / Conhecimento sobre câncer de mama e câncer de mama hereditário entre enfermeiros em um hospital público / Conocimiento del cáncer de mama y cáncer de mama hereditario en el personal de enfermería de un hospital público

OBJECTIVE: To assess the knowledge of nurses involved in the care of oncology patients in a public university hospital, regarding breast cancer and hereditary breast cancer, and to verify the use of such knowledge in their daily practice. METHODS: This is a descriptive cross-sectional study. Data were obtained through a structured, self-administered questionnaire. Out of 154 nurses, 137 (88.9%) agreed to participate in the study. Two questionnaires were excluded such that 135 questionnaires were analyzed. RESULTS: The global percentage of correct answers was not associated with age (p=0.173) or degree/specialization (p=0.815). Questions were classified into categories. In categories involving knowledge of established breast cancer risk factors and indicators of hereditary breast cancer, the rate of correct answers was 65.8% and 66.4%, respectively. On the practice of genetic counseling, 40.7% of those interviewed were not sure about the definition of genetic counseling and 78.5% reported never having identified or referred a patient at genetic risk for specialized risk assessment. Practice of educational actions regarding this subject was reported by 48.5% of those interviewed. CONCLUSION: This study reinforces the need to develop qualifying actions for nurses, so that strategies to control breast cancer become effective in their health care practice. .

OBJETIVO: avaliar os conhecimentos de enfermeiros envolvidos nos cuidados de pacientes oncológicos em um hospital público universitário, em relação ao câncer de mama e ao câncer de mama hereditário e verificar o uso de tais conhecimentos em sua prática diária. MÉTODOS: este é um estudo transversal. Os dados foram obtidos por meio de um questionário estruturado autoaplicado. De um total de 154 enfermeiros convidados a participar do estudo, 137 (88,9%) concordaram. Dois questionários foram excluídos, totalizando 135 analisados. RESULTADOS: a porcentagem global de respostas corretas não estava associada à idade (p = 0,173) ou à formação/especialização (p = 0,815). As perguntas foram classificadas em categorias. Nas categorias que abrangiam conhecimentos relacionados aos fatores de risco estabelecidos para o câncer de mama e aos indicadores do câncer de mama hereditário, a taxa de respostas corretas foi de 65,8% e 66,4%, respectivamente. Em relação à prática de aconselhamento genético, 40,7% dos entrevistados não tinham certeza sobre a definição de aconselhamento genético, e 78,5% relataram nunca ter identificado ou encaminhado um paciente com risco genético para uma avaliação de riscos especializada. A prática de ações educativas em relação a esse tema foi relatada por 48,5% dos entrevistados. CONCLUSÃO: este estudo reforça a necessidade de desenvolver ações qualificadoras para enfermeiros de modo que as estratégias para o controle do câncer tornem-se eficientes em suas prática de cuidados de saúde. .

OBJETIVO: evaluar los conocimientos del personal de enfermería involucrado en el cuidado de los pacientes de oncología de un hospital universitario público, en relación con el cáncer de mama y el cáncer de mama hereditario, y verificar el uso de esos conocimientos en su práctica diaria. MÉTODOS: estudio descriptivo de corte transversal; los datos se obtuvieron mediante un cuestionario estructurado autoadministrado. De un total de 154 enfermeros/as, 137 (88,9%) aceptaron participar en el estudio. Se excluyeron dos cuestionarios, totalizando 135 cuestionarios analizados. RESULTADOS: el porcentaje global de respuestas correctas no se asoció con la edad (p=0,173) o título/especialización (p=0,815). Las preguntas fueron clasificadas en categorías. En las categorías que implican el conocimiento de los factores de riesgo establecidos del cáncer de mama y los indicadores del cáncer de mama hereditario, la tasa de respuestas correctas fue de 65,8% y 66,4%, respectivamente. En relación con la práctica del consejo genético, el 40,7% de los entrevistados/as no estaban seguros/as acerca de la definición de consejo genético y el 78,5% informó que nunca habían identificado o derivado a un paciente en situación de riesgo genético para una evaluación de riesgos especializada. La práctica de acciones educativas con respecto a este tema se reportó en el 48,5% de los entrevistados/as. CONCLUSIÓN: este estudio refuerza la necesidad de desarrollar acciones de calificación para el personal de enfermería, para que las estrategias de control del cáncer de mama sean efectivas en su práctica asistencial. .

Estimativa de risco de câncer de mama, índice de massa corporal e densidade mamária em uma população de mulheres carentes submetida a rastreamento de mamografia / Breast cancer risk estimates, body mass index and breast density in women submitted to mammographic screening in an underserved population

Vários modelos de estimativa do risco de câncer de mama foram criados e, entre estes, o modelo de Gail é comumente usado; no entanto, em mulheres latino-americanas submetidas a rastreamento mamográfico, não há estudos sobre o seu desempenho. Os objetivos do presente estudo foram estimar o risco de câncer de mama, utilizando o modelo de Gail 2 e verificar a prevalência de fatores de risco para a doença (índice de massa corporal, densidade mamográfica e classificação Breast Imaging Reporting and Data System), e sua relação com a estimativa de risco para câncer de mama (BCRE). Os dados clínicos de 3.665 mulheres (40-69 anos) participantes de um programa de rastreamento mamográfico no Brasil foram obtidos por revisão de prontuários. As BCRE foram calculadas utilizando modelo de Gail 2. A média da estimativa de risco em 5 anos foi de 1,0% (0,4-4,8%; desvio padrão, DP=0,4%) e ao longo da vida foi de 7,9% (2,6-39,0%, DP=2,6%). Em 6,7% da amostra, a BCRE foi ?1,67%. Quando avaliaram-se os fatores de risco não incluídos no modelo de Gail 2, observou-se associação entre aumento da densidade da mama e maior BCRE (p<0,001). As BCRE obtidas foram semelhantes às observadas em outros países. Nenhum dos fatores de risco para câncer de mama incluídos no modelo Gail 2 foram superestimados. A densidade mamográfica aumentada foi observada em mulheres com maior BCRE. A inclusão da densidade mamográfica no modelo de Gail 2 pode aumentar o seu desempenho.

GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms, breast cancer risk factors and mammographic density in women submitted to breast cancer screening / Polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1, fatores de risco para câncer de mama e densidade mamográfica em mulheres submetidas a rastreamento mamográfico

Genetic polymorphisms in genes related to the metabolism of xenobiotics, such as genes of the glutathione S-transferases (GSTM1, GSTT1, and GSTP1) superfamily have been associated with an increased risk for breast cancer (BC). Considering the high incidence of BC in the city of Porto Alegre in southern Brazil, the purpose of this study was to characterize genotypic and allelic frequencies of polymorphisms in GSTM1, GSTT1, and GSTP1, and correlate these molecular findings with established risk factors for breast cancer including mammographic density, in a sample of 750 asymptomatic women undergoing mammographic screening. Molecular tests were performed using the multiplex polymerase chain reaction (PCR) for GSTM1 and GSTT1, and quantitative PCR for GSTP1 polymorphisms. Overall, the frequencies of GSTM1 and GSTT1 null genotypes were 45% and 21%, respectively. For GSTP1 polymorphism, genotypic frequencies were 44% for the Ile/Ile genotype, 44% for the Ile/Val genotype, and 12% for Val/Val genotype, with an allelic frequency of 66% for the wild type allele in this population, similar to results of previous international publications. There was a statistically significant association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes (M-/T-) and mammographic density in post menopausal women (p = 0.031). When the GSTT1 null (T-) genotype was analyzed isolated, the association with mammographic density in post menopausal women and in the overall sample was also statistically significant (p = 0.023 and p = 0.027, respectively). These findings suggest an association of GSTM1 and GSTT1 null genotypes with mammographic density.

Polimorfismos genéticos em genes relacionados com o metabolismo de xenobióticos, como os genes da superfamília das glutationa S-transferases (GSTM1, GSTT1 e GSTP1) têm sido associados com o aumento do risco para câncer de mama (CM). Considerando a alta incidência de CM na cidade de Porto Alegre, região Sul do Brasil, a proposta deste estudo foi caracterizar genótipos e frequências alélicas dos polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1, e correlacionar esses achados moleculares com fatores de risco já estabelecidos para câncer de mama, incluindo densidade mamográfica, em uma amostra de 750 mulheres assintomáticas durante o rastreamento mamográfico. Para os testes moleculares foi utilizado multiplex da reação em cadeia de polimerase (PCR) para GSTM1 e GSTT1, e PCR quantitativo para o polimorfismo GSTP1. As frequências dos genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos foram 45% e 21%, respectivamente. Para o polimorfismo GSTP1, as frequências genotipicas foram: 44% para o genótipo Ile/Ile, 44% para o genótipo Ile/Val e 12% para o genótipo Val/Val. A frequência do alelo lle nesta população foi 66%, semelhante a outros estudos. Houve uma associação significativa entre a combinação dos genótipos (T-/M-) nulos e densidade mamográfica nas mulheres pós-menopáusicas (p = 0,031). Quando analisamos isoladamente o genótipo GSTT1 nulo (T-) também encontramos uma associação significativa com a densidade mamográfica nas mulheres pós-menopáusicas (p = 0,027) e na amostra total. Estes achados sugerem uma associação dos genótipos (T-/M-) nulos com densidade mamográfica.

Effect of HFE gene polymorphism on sustained virological response in patients with chronic hepatitis C and elevated serum ferritin / Efeito do polimorfismo do gene HFE sobre a resposta viral sustentada em portadores de hepatite crônica C com ferritina sérica elevada

CONTEXT: Abnormal serum ferritin levels are found in approximately 20%-30% of the patients with chronic hepatitis C and are associated with a lower response rate to interferon therapy. OBJECTIVE: To determine if the presence of HFE gene mutations had any effect on the sustained virological response rate to interferon based therapy in chronic hepatitis C patients with elevated serum ferritin. METHODS: A total of 44 treatment naÏve patients with histologically demonstrated chronic hepatitis C, all infected with hepatitis C virus genotype non-1 (38 genotype 3; 6 genotype 2) and serum ferritin above 500 ng/mL were treated with interferon (3 MU, 3 times a week) and ribavirin (1.000 mg, daily) for 24 weeks. RESULTS: Sustained virological response was defined as negative qualitative HCV-RNA more than 24 weeks after the end of treatment. Serum HCV-RNA was measured by qualitative in house polymerase chain reaction with a limit of detection of 200 IU/mL. HFE gene mutation was detected using restriction-enzyme digestion with RsaI (C282Y mutation analysis) and BclI (H63D mutation analysis) in 16 (37%) patients, all heterozygous (11 H63D, 2 C282Y and 3 both). Sustained virological response was achieved in 0 of 16 patients with HFE gene mutations and 11 (41%) of 27 patients without HFE gene mutations (P = 0.002; exact Fisher test). CONCLUSION: Heterozigozity for H63D and/or C282Y HFE gene mutation predicts absence of sustained virological response to combination treatment with interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C, non-1 genotype and serum ferritin levels above 500 ng/mL.

CONTEXTO: Níveis séricos anormais de ferritina são encontrados em aproximadamente 20%-30% dos pacientes com hepatite crônica C e estão associadas a uma baixa taxa de resposta à terapia com interferon. OBJETIVO: Avaliar a associação entre a presença de mutações do gene HFE e a taxa de resposta virológica sustentada ao interferon em pacientes portadores de hepatite crônica C com ferritina sérica elevada. MÉTODOS: Um total de 44 pacientes, virgem de tratamento, infectado pelo vírus da hepatite C de genótipos não-1 (38 genótipo 3; 6 genótipo 2) e ferritina sérica acima de 500 ng/mL foi tratado com interferon (3 MU, três vezes por semana) e ribavirina (1000 mg/dia) por 24 semanas. Resposta virológica sustentada foi definida como HCV-RNA indetectável 24 semanas após o fim do tratamento. Foi utilizado técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo-real com limite de detecção de 200 UI /mL. RESULTADOS: Mutações do gene HFE foram detectadas por "restriction-enzyme digestion" com RsaI (análise de mutação C282Y) e BclI (análise de mutação H63D) em 16 pacientes (37%), todos heterozigotos (11 H63D, 2 C282Y e 3 ambos). Resposta virológica sustentada foi alcançada em 0 de 16 pacientes com mutações do gene HFE e 11 (41%) dos 27 pacientes sem mutações do gene HFE (P = 0,002; teste exato de Fisher). CONCLUSÃO: A heterozigose para os genes H63D e/ou C282Y HFE está associada à redução significativa da taxa de resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon e ribavirina em pacientes com hepatite crônica C, genótipo não-1 e com níveis séricos de ferritina acima de 500 ng/mL.

Estimação da probabilidade de mutação germinativa através da história familiar / Estimation of the probability of mutation through the family history

Introdução: Cerca de 10% de todos os tumores são primariamente causados por mutações germinativas de alta penetrância em genes de predisposição ao câncer. Indivíduos portadores dessas mutações têm risco significativamente maior de desenvolver câncer que não portadores e estratégias de redução de risco podem ser implementadas se estas pessoas forem identificadas. Essa identificação pode ser feita pela estimativa da probabilidade de mutação através da história pessoal e familiar do probando. Objetivo: Descrever um dos métodos utilizados para estimar a probabilidade de um indivíduo ser portador ou não de uma mutação germinativa em dois genes associados a uma determinada doença mendeliana, condicionada a sua história familiar (HF). Metodologia: Foi realizada a estimativa da frequência populacional da mutação em dois genes de predisposição ao câncer de mama e ovário aplicando-se a fórmula de Bayes e o teorema da probabilidade total à história familiar do indivíduo, a probabilidade dele possuir mutação considerando determinada história familiar. Resultados e conclusão: São apresentadas e analisadas as equações utilizadas no cálculo da probabilidade de uma mutação germinativa em dois genes (BRCA1 e BRCA2) associados a um desfecho específico, que é a síndrome de predisposição ao câncer de mama e ovário. Os cálculos foram feitos para incorporar a informação de dois genes, mas as fórmulas podem ser estendidas para mais genes ou para apenas um. O modelo poderá ser aplicado à população brasileira quando a probabilidade de desenvolver câncer de mama ou ovário, dado o status genético de BRCA1 e BRCA2, para esta população for conhecida.

Background: About 10% of all malignancies are primarily caused by germline, high-penetrance mutations in cancer predisposition genes. Carriers of such mutations are at an increased lifetime risk of developing multiple cancers, as compared to non-carriers and strategies for cancer risk reduction are available if these at-risk individuals are identified. This can be done by estimating the probability that a given individual is a carrier of a germline mutation, based on his/her personal and familial history of cancer. Aim: Describe one of the methods used to estimate probability of carrying a germline mutation in two genes associated with a mendelian disease according to family history. Methods: Na estimate of the populational frequency of germline mutations in two breast and ovarian cancer predisposition genes was done using the Bayes formula and the probability theorem taking into account the cancer family history of the proband. Results and conclusion: The equations used in the calculations of probability for a given mutation in two genes (BRCA1 e BRCA2) are presented and analysed in relation to a specific outcome, the hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome. Calculations were done to incorporate the information of both genes, but the same formulas may be used for inclusion of more genes or only one gene. This model may be applied to the Brazilian population once the probability of developing breast and ovarian cancer, given a specific genetic status of BRCA1 and BRCA2 (mutation penetrance) is determined for this population.

A normativa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre para o armazenamento e utilização de materiais biológicos humanos e informações associadas em pesquisa: uma proposta interdisciplinar / The Hospital de Clínicas de Porto Alegre normative for the storage and use of human biological materials and their associated information in research: an interdisciplinary approach

Este artigo apresenta a justificativa e o processo de elaboração do marco normativo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) para o armazenamento e utilização de materiais biológicos humanos e suas informações associadas em atividades de pesquisa. Um grupo de trabalho multiprofissional se reuniu e discutiu todos os aspectos referentes a esta questão que envolve as atividades de biobanco e de biorrepositórios. Como produto deste trabalho é apresentada a Normativa Institucional.

This article presents the rationale and framework for developing the Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA) normative for storage and use of human biological material and their associated information on research activities. A multidisciplinary task force was established and all issues related to biobanks and biorepositories activities in periodic meetings were discussed; the final result is presented as an Institutional Normative.

Biobanco do Hospital de Clínicas de Porto Alegre: aspectos técnicos, éticos, jurídicos e sociais / Hospital de Clínicas de Porto Alegre biobank: technical, ethical, legal and social issues

As atividades de pesquisa em saúde cada vez mais necessitam do armazenamento de materiais biológicos em biorepositórios e em biobancos. O estabelecimento de políticas institucionais para lidar com aspectos técnicos, éticos, legais e sociais é imprescindível para garantir a sua adequação. O Hospital de Clínicas de Porto Alegre está com um projeto de desenvolvimento em execução para propiciar que estas atividades sejam harmônicas e integradas.

Health research increasingly requires the storage of biological samples in biorepositories and in biobanks. The establishment of institutional policies to deal with technical, ethical, legal and social issues is essential to ensure the adequacy of these activities. Hospital Clínicas de Porto Alegre has a development project to bring harmony and integration to these activities.

Identificação e acompanhamento de mulheres com risco aumentado para câncer de mama / Identification and screening of women with increased risk for breast cancer

A identificação de mulheres com aumento da probabilidade de desenvolverem câncer de mama é fundamental para se tentar definir grupos de risco e, dessa forma, oferecer modelos preventivos que possam ser particularizados e opções de manejo harmoniosamente decididas entre médicos e pacientes. Este artigo visa a sugerir rotinas e fornecer orientações a médicos generalistas, ginecologistas e mastologistas sobre o tema (AU)

The identification of women with an increased risk of developing breast cancer is essential to guide which patients would benefit from specific preventive interventions and strict breast cancer screening strategies. In this article we discuss how high risk patients can be identified and discuss general guidelines that clinicians, gynecologists and mastologists may use to direct at-risk patients to intervention programs (AU)

Genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2: a literature review

Women with mutations in the breast cancer genes BRCA1 or BRCA2 have an increased lifetime risk of developing breast, ovarian and other BRCA-associated cancers. However, the number of detected germline mutations in families with hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome is lower than expected based upon genetic linkage data. Undetected deleterious mutations in the BRCA genes in some high-risk families are due to the presence of intragenic rearrangements such as deletions, duplications or insertions that span whole exons. This article reviews the molecular aspects of BRCA1 and BRCA2 rearrangements and their frequency among different populations. An overview of the techniques used to screen for large rearrangements in BRCA1 and BRCA2 is also presented. The detection of rearrangements in BRCA genes, especially BRCA1, offers a promising outlook for mutation screening in clinical practice, particularly in HBOC families that test negative for a germline mutation assessed by traditional methods.

Population prevalence of hereditary breast cancer phenotypes and implementation of a genetic cancer risk assessment program in southern Brazil

In 2004, a population-based cohort (the Núcleo Mama Porto Alegre - NMPOA Cohort) was started in Porto Alegre, southern Brazil and within that cohort, a hereditary breast cancer study was initiated, aiming to determine the prevalence of hereditary breast cancer phenotypes and evaluate acceptance of a genetic cancer risk assessment (GCRA) program. Women from that cohort who reported a positive family history of cancer were referred to GCRA. Of the 9218 women enrolled, 1286 (13.9 percent) reported a family history of cancer. Of the 902 women who attended GCRA, 55 (8 percent) had an estimated lifetime risk of breast cancer ³ 20 percent and 214 (23.7 percent) had pedigrees suggestive of a breast cancer predisposition syndrome; an unexpectedly high number of these fulfilled criteria for Li-Fraumeni-like syndrome (122 families, 66.7 percent). The overall prevalence of a hereditary breast cancer phenotype was 6.2 percent (95 percentCI: 5.67-6.65). These findings identified a problem of significant magnitude in the region and indicate that genetic cancer risk evaluation should be undertaken in a considerable proportion of the women from this community. The large proportion of women who attended GCRA (72.3 percent) indicates that the program was well-accepted by the community, regardless of the potential cultural, economic and social barriers.

Câncer colorretal: a importância da história familiar / Colorectal cancer: the importance of family history

O câncer colorretal (CCR) é um dos tumores mais freqüentes em nosso meio. Há medidas de rastreamento eficazes para sua prevenção e seu prognóstico depende muito do estágio ao diagnóstico. A história familiar (HF) é um fator de risco determinante, sendo que cerca de 20- 30% dos indivíduos com CCR apresentam HF positiva e 5-10% têm uma síndrome hereditária de predisposição ao CCR, aumentando significativamente o risco vital de desenvolverem CCR e outros tumores. A falha em identificar tais indivíduos pode levar a sérias conseqüências para a sua saúde e a de seus familiares. O objetivo desta revisão é alertar os profissionais de saúde sobre a importância da HF nos indivíduos com CCR como fator de risco e discutir as principais abordagens necessárias para avaliação, estratificação de risco e manejo apropriado desses pacientes e seus familiares. A identificação de indivíduos com risco aumentado para CCR devido a HF ou síndrome hereditária de predisposição ao CCR começa com o registro de uma HF acurada e detalhada, tentando especificar principalmente os tipos de tumor, idades ao diagnóstico, localização e confirmação da informação por meio de laudos ou relatórios médicos. Com tal medida, indivíduos e famílias selecionados podem ser encaminhados para protocolos de rastreamento intensificado, aconselhamento genético, avaliações genéticas, cirurgias e outras intervenções que podem evitar o desenvolvimento de CCR e/ou proporcionar sua identificação precoce, diminuindo efetivamente o risco cumulativo vital de desenvolver CCR (AU)

Colorectal cancer (CRC) is one of the most frequent malignancies around the world, has effective screening and prevention strategies and its prognosis largely depends on the stage at diagnosis. Family History (FH)of CRC is an important risk factor; approximately 20-30% of individuals diagnosed with CRC have a positive FH and 5-10% fulfill criteria for hereditary CRC syndromes, conditions that significantly increase the cumulative lifetime risk of developing CRC. Failure to identify such high-risk individuals may lead to serious consequences for their health and that of their relatives. The purpose of this review is to alert health care professionals of the importance of FH in subjects with CRC and discuss the main strategies for risk assessment, risk stratification and appropriate management of these patients and their relatives. The identification of individuals at increased risk for CRC due to positive FH of cancer or due to the diagnosis of an hereditary CRC syndrome begins with recording an accurate and detailed FH, which includes description of the tumor types, ages at diagnosis, location and confirmation of the diagnosis with pathology reports, medical records and/or death certificates. With this strategy, selected high-risk individuals and families may me referred to intensified screening programs, genetic counseling, genetic risk assessment, and other risk-reducing interventions, which may prevent the development of CRC and other tumors and/or result in early detection, effectively reducing the lifetime risk, as well as morbidity and mortality associated with the disease (AU)

Polymorphic variation of mononucleotide microsatellites in healthy humans and its implication for microsatellite instability screening

BACKGROUND: Colorectal cancer is the sixth most common tumor and the fifth in mortality in Brazil. Molecular markers have been associated with disease prognosis, especially in relation to therapeutic response and overall survival rates. Among these, microsatellite instability has been extensively studied. Microsatellite stability status is usually determined by comparison of normal and tumoral tissues from the same patient and instability is characterized by the difference in the PCR-amplification profile of these tissues at a given locus. Usually, a panel of five markers is used for this purpose. Two of them (BAT-25 and BAT-26) are considered monomorphic in populations of European origin. AIM: To analyse the frequency of constitutive polymorphic variation at BAT-25 and BAT-26 loci in a sample of individuals from Southern Brazil. METHODS: Two-hundred and sixteen healthy and unrelated individuals were analised to assess the frequency of allelic variation at the BAT-25 and BAT-26 loci in DNA extracted from peripheral blood. Analysis was done by polymerase chain reaction - single strand conformation polymorphism (PCR-SSCP). RESULTS: From the sample of patients studied, 7 percent and 6 percent of the patients had possible constitutive allelic variation at the BAT-25 and BAT-26 loci, respectively. CONCLUSIONS: These results indicate that significant constitutive allelic variation of these loci does occur in heterogeneous populations such as ours, and reinforce the importance of comparative studies between tumoral and corresponding normal tissue to determine microsatellite stability status and correctly identify microsatellite instability in selected populations.

RACIONAL: No Brasil, o câncer colorretal é o sexto tumor em freqüência e o quinto em mortalidade. Marcadores moleculares têm sido associados com o prognóstico da doença, especialmente em relação à resposta terapêutica e taxa de sobrevida. Dentre eles, a instabilidade de microssatélites tem sido amplamente estudada. O estado de instabilidade de microssatélites é usualmente determinado pela comparação entre tecido tumoral e tecido normal correspondente de um mesmo paciente e a instabilidade se caracteriza pela diferença no perfil do produto de amplificação por PCR destes tecidos em um determinado locus. Usualmente, é utilizado um painel de cinco marcadores para este propósito. Dois deles (BAT-25 e BAT-26) são considerados monomórficos em populações de origem européia. OBJETIVO: Analisar a freqüência de variação constitutiva nos loci BAT-25 e BAT-26 em amostra de indivíduos do sul do Brasil. MÉTODOS: Duzentos e dezesseis indivíduos saudáveis e não relacionados foram analisados para determinar a freqüência de variação alélica nestes loci. O rastreamento de variantes alélicas foi feito por "polymerase chain reaction - single strand conformation polymorphism" (PCR-SSCP). RESULTADOS: Observou-se possível variação alélica constitutiva em 7 por cento e 6 por cento dos pacientes nos loci BAT-25 e BAT-26, respectivamente. CONCLUSÃO: Estes resultados indicam que há significativa variação alélica constitucional nos loci BAT-25 e BAT-26 em grupos selecionados, como nesta amostra de indivíduos brasileiros, e reforça a importância de estudos comparativos entre tecido tumoral e o tecido normal correspondente para identificar instabilidade de microssatélites em populações determinadas.

Hereditary non-polipomatous colorectal cancer: hereditary predisposition, diagnosis and prevention

RACIONAL: O câncer colorretal é o terceiro tumor em freqüência e o segundo em mortalidade nos países desenvolvidos. No Brasil, está entre as seis neoplasias malignas mais encontradas e é a terceira em mortalidade. Cerca de 20% dos tumores colorretais têm etiologia hereditária. OBJETIVO: Revisão sobre aspectos genéticos e clínicos, bem como diagnóstico, tratamento e prevenção na síndrome do câncer colorretal hereditário não-polipomatoso, que apresenta a forma mais freqüente de câncer colorretal hereditário. A importância dessas abordagens se deve, principalmente, à possibilidade de manejo, prevenção e rastreamento específico para indivíduos em risco para câncer colorretal hereditário não-polipomatoso que conferem um aumento considerável na sobrevida desses pacientes e seus familiares em risco.

Melanoma hereditário: prevalência de fatores de risco em um grupo de pacientes no Sul do Brasil / Hereditary melanoma: prevalence of risk factors in a group of patients in Southern Brazil

FUNDAMENTOS: Aproximadamente 10 por cento dos casos de melanoma são atribuíveis a mutações em genes de predisposição, sendo, portanto, hereditários. OBJETIVOS: Este estudo avalia a prevalência de fatores de risco para melanoma hereditário em um grupo de pacientes com melanoma no sul do Brasil. CASUíSTICA E MÉTODOS: Foram estudados 195 pacientes com diagnóstico de melanoma admitidos consecutivamente no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre janeiro de 1999 e junho de 2000. RESULTADOS: A idade média ao diagnóstico de melanoma foi de 48 anos em homens e 44,9 anos em mulheres. Dos 133 pacientes cuja história familiar encontrava-se registrada no prontuário, 13 (9,8 por cento) apresentavam história familiar de melanoma. A presença de ao menos um fator de risco importante para predisposição hereditária ao melanoma foi constatada em 31 pacientes (16 por cento; IC 95 por cento 10,9 por cento - 21,1 por cento). CONCLUSÃO: A possibilidade de influência do fator hereditário no Brasil estimula a procura ativa de fatores de risco genético em pacientes com melanoma, já que a identificação de famílias de alto risco pode ter grande impacto sobre a morbimortalidade de seus integrantes.