RESUMO
O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo. Entre os seus subtipos, o câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) é o mais frequente. Apesar dos tratamentos disponíveis, a taxa de sobrevida ainda é baixa para este subtipo, enfatizando a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Recentemente, a isoforma mitocondrial da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (HsPEPCK-M) foi apontada como responsável pela adaptação metabólica no CPCNP capaz de permitir o crescimento tumoral mesmo em condições de deficiência de glicose. Esta adaptação é possível devido a função da HsPEPCK-M na gliconeogênese, convertendo o oxaloacetato em fosfoenolpiruvato na presença de GTP, o que representa um papel importante no suporte energético desses tumores. Neste contexto, foi demonstrado que a inibição ou knockdown desta enzima foi capaz de induzir a apoptose em CPCNP em condições de baixa glicose. Estes dados realçam a importância de identificar inibidores eficazes para HsPEPCK-M que possam, potencialmente, se tornar uma alternativa para o tratamento do CPCNP
Neste estudo, novos inibidores putativos foram propostos para a PEPCK-M humana (HsPEPCK-M) com base em uma abordagem guiada por computador, incluindo a modelagem de farmacóforo baseada em estrutura e triagem por atracamento molecular. As hipóteses de farmacóforo geradas foram utilizadas para a triagem virtual do conjunto de compostos naturais do banco ZINC, produzindo 7.124 compostos candidatos. Estes foram submetidos à estudos de atracamento molecular utilizando três conformações de HsPEPCK-M geradas por modelagem comparativa. O objetivo foi selecionar compostos com alta afinidade de ligação predita em relação a pelo menos uma das conformações de HsPEPCK-M. Após o atracamento molecular, 612 moléculas foram selecionadas como potenciais inibidores de HsPEPCK-M. Estes compostos foram então agrupados de acordo com sua similaridade estrutural. A análise do perfil químico e as análises do modo de ligação destes compostos permitiram a proposta de quatro compostos promissores: ZINC01656421, ZINC895296, ZINC00895535 e ZINC02571340. Estes compostos podem ser considerados potenciais candidatos a inibidores de HsPEPCK-M e também podem ser utilizados como compostos líderes para o desenvolvimento de novos inibidores de HsPEPCK-M. (AU)