Visión general y perspectivas futuras del estudio de las variaciones epigenéticas / Overview and future perspectives of the study of epigenetic variations / Visão geral e perspectivas futuras do estudo das variações epigenéticas / Reconocimiento a la trayectoria del Prof. Dr. Juan Miguel Castagnino†

Resumen Los cambios epigenéticos juegan en el organismo un papel importante en el control de la expresión génica, durante el desarrollo y a lo largo de toda la vida, sobre todo durante el envejecimiento. En los últimos años se han acumulado evidencias que avalan la participación de los procesos epigenéticos en el desarrollo y evolución de diversas enfermedades como procesos tumorales, enfermedades genéticas, cardiovasculares y neurodegenerativas. Además, los marcadores epigenéticos (metilación del ADN, modificaciones en las histonas y los ARN no codificantes) podrían indicar la predisposición del individuo a determinados procesos patológicos. La administración de fármacos epigenéticos ha demostrado ser eficiente en el tratamiento de enfermedades tales como la aterosclerosis, neoplasias, procesos neurodegenerativos, enfermedades hepáticas, etc. En este artículo se abordarán algunos ejemplos de la contribución que las modificaciones epigenéticas dan a la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. En el futuro, la bioquímica clínica será frecuentemente utilizada en los análisis epigenéticos y ayudará al diseño de fármacos y estrategias terapéuticas dirigidas a modificar el epigenoma.

Abstract In the organism, epigenetic changes play an important role in the control of gene expression, during its development and throughout life, especially during ageing. In recent years, evidence has accumulated that supports the participation of epigenetic processes in the development and evolution of various diseases such as tumor processes, genetic, cardiovascular and neurodegenerative diseases. In addition, epigenetic markers (DNA methylation, histone modifications and non-coding RNAs) could indicate the predisposition to certain pathological processes. The administration of epigenetic drugs has proven to be efficient in the treatment of diseases such as atherosclerosis, neoplasms, neurodegenerative processes, liver diseases, etc. In this article we will address some examples of the contribution that epigenetic modifications give to the pathogenesis of neurodegenerative and cardiovascular diseases. In the future, clinical biochemistry will be frequently used in epigenetic analyzes and will help design drugs and therapeutic strategies aimed to modify the epigenome.

Resumo As alterações epigenéticas têm no organismo um papel importante no controle da expressão gênica durante o desenvolvimento e ao longo de toda a vida, principalmente durante o envelhecimento. Nos últimos anos, foram acumuladas evidências que demonstram a participação dos processos epigenéticos no desenvolvimento e evolução de diversas doenças como, por exemplo, processos tumorais, doenças genéticas, cardiovasculares e neurodegenerativas. Além disso, os marcadores epigenéticos (metilação do DNA, modificações nas histonas e nos RNA não codificantes), poderiam indicar a predisposição do indivíduo a determinados processos patologicos. A administração de fármacos epigenéticos demonstrou ser eficiente no tratamento de doenças tais como a aterosclerose, neoplasias, processos neurodegenerativos, doenças hepáticas, etc. Neste estudo abordaremos alguns exemplos da contribuição que as alterações epigenéticas dão à patogenia das doenças neurodegenerativas e cardiovasculares. No futuro, a bioquímica clínica será frequentemente utilizada nas análises epigenéticas e ajudará ao desenho de medicamentos e estratégias terapêuticas dirigidas a modificar o epigenoma.

La agregación de TDP-43 como posible blanco terapéutico contra la Esclerosis Lateral Amiotrófica / TDP-43 aggregation as a possible therapeutic target for Amyotrophic Lateral Sclerosis / Agregação de TDP-43 como um possível alvo terapêutico para a Esclerose Lateral Amiotrófica

Los agregados de TDP-43 representan una de las característica histopatológicas más importantes de varias enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluye la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). TDP-43 está localizada principalmente en el núcleo. Sin embargo, los pacientes afectados por ELA presentan agregados de TDP-43 en el citoplasma de las neuronas comprometidas, con lo que se despoja al núcleo de TDP-43 funcional. Aún se desconoce si la degeneración causada por la agregación de TDP-43 es debida a una toxicidad intrínseca de los agregados o a la pérdida de función de TDP-43 como consecuencia del vaciamiento del núcleo. Varias investigaciones, incluidas las de estos autores, indican que la pérdida de función es el factor fundamental responsable de la neurodegeneración observada en presencia de inclusiones de TDP-43. Por otro lado, aún no existen tratamientos efectivos para la ELA. Por lo tanto, es de crucial importancia conocer las bases moleculares que conllevan al desarrollo de la enfermedad, con el objetivo de encontrar posibles estrategias terapéuticas. Para ello, estos autores han desarrollado un modelo celular capaz de imitar la agregación de TDP-43 y sus consecuencias. Finalmente, se ha utilizado este modelo para analizar el efecto de diferentes compuestos capaces de degradar los agregados de TDP-43 y se ha demostrado que esta podría ser una estrategia terapéutica válida para la ELA.

TDP-43 inclusions are important histopathological features of various neurodegenerative disorders, including Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). TDP-43 is mainly a nuclear protein, but it shuffles from the nucleus to the cytoplasm. In patients’ brains, TDP-43 is retained in the cytoplasm of the affected motorneurons to form insoluble aggregates, which results in TDP-43 nuclear clearance. There is still no consensus whether TDP-43-mediated neurodegeneration results from a gain or loss of function of the protein or a combination of both. The work from several laboratories, including this, points towards a strong loss of function component. On the other hand, there is no effective treatment or cure for ALS. Thus, there is obviously a need to find new therapeutic strategies for ALS. In order to gain new insights into the molecular mechanism of the disease, and with the aim of looking for new methodologies that can revert it, a cellular model of TDP-43 aggregation that can mimic the phenotypic consequences found in ALS patients has been developed. Finally, this model was used to search for compounds that can dissolve these aggregates, and it was shown that the clearance of TDP-43 aggregates could be a therapeutic strategy for ALS.

Os agregados proteicos TDP-43 são características histopatológicas importantes de muitas doenças neurodegenerativas, incluindo a Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS). A proteína TDP-43 se localiza principalmente no núcleo, porém nos cérebros de indivíduos afetados, a proteína TDP-43 fica retida no citoplasma dos neurônios motores, o que leva a formação de agregados insolúveis, resultando em deposição nuclear. Ainda não existe um consenso se a neurodegeneração mediada por TDP43 é causada por ganho ou perda da função da proteína ou uma combinação de ambos. O trabalho de muitos laboratórios, bem como este trabalho, apontam para uma forte perda da função da proteína. Por outro lado, não existe um tratamento efetivo ou cura para a ALS. Portanto, existe uma grande necessidade de identificar novos tratamentos para a ALS. Para entender o mecanismo molecular da doença, e com o objetivo de identificar novas metodologias para reverter a doença, desenvolvemos o modelo celular de agregados de TDP-43, o qual mimetiza as consequências fenotípicas encontradas em pacientes com ALS. Por fim, utilizamos esse modelo para identificar compostos que podem dissolver os agregados, e demonstramos que a liberação de inclusões de TDP-43 poderiam ser usados como tratamentos para a ALS.