Importancia pronóstica de las mutaciones del gen promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa en los meningiomas de alto grado / Prognostic significance of telomerase reverse transcriptase promoter gen mutations in high grade meningiomas

Introducción. En los meningiomas, ocurren con frecuencia mutaciones en la región promotora de la transcriptasa inversa de la telomerasa. Objetivo. Estimar la importancia pronóstica de las mutaciones de la transcriptasa inversa de la telomerasa en pacientes colombianos con meningiomas de grados II y III. Materiales y métodos. Es un estudio de cohorte, retrospectivo y multicéntrico, que incluyó pacientes con diagnóstico de meningioma persistente o recidivante, de grados II y III, según la clasificación de la OMS, reclutados entre el 2011 y el 2018, con tratamiento sistémico (sunitinib, everolimus con octreótido o sin él, y bevacizumab). El estado de la mutación del promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa se determinó por medio de la PCR. Resultados. Se incluyeron 40 pacientes, en 21 (52,5 %) de los cuales se encontraron mutaciones en la transcriptasa inversa de la telomerasa, siendo las variantes más frecuentes la C228T (87,5 %) y la C250T (14,3 %). Estas fueron más frecuentes entre los pacientes con meningiomas anaplásicos (p=0,18), en aquellos con más de dos recurrencias (p=0,04), y en los que presentaron lesiones en la región parasagital y la fosa anterior (p=0,05). Los sujetos caracterizados por tener alteraciones puntuales fueron tratados con mayor frecuencia con la serie de medicamentos everolimus, sunitinib y bevacizumab (p=0,06). Tras el inicio del tratamiento médico, la supervivencia global fue de 23,7 meses (IC95% 13,1-34,2) en los pacientes con mutaciones y, de 43,4 meses (IC95% 37,5-49,3), entre aquellos sin mutaciones (p=0,0001). Los resultados del análisis multivariado demostraron que, únicamente, el número de recurrencias y la presencia de mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa, fueron factores que afectaron negativamente la supervivencia global. Conclusiones. Las mutaciones en el gen promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa permiten identificar los pacientes con alto riesgo, cuya detección podría ser de utilidad para seleccionar el mejor esquema terapéutico.

Introduction: Mutations in the promoter region of telomerase reverse transcriptase occur frequently in meningiomas. Objective: To estimate the prognostic importance of telomerase reverse transcriptase mutations in Colombian patients with grades II and III meningioma. Materials and methods: This was a multicenter retrospective cohort study of patients diagnosed with refractory or recurrent WHO grades II and III meningiomas, recruited between 2011 and 2018, and treated with systemic therapy (sunitinib, everolimus ± octreotide, and bevacizumab). Mutation status of the telomerase reverse transcriptase promoter was established by PCR. Results: Forty patients were included, of which telomerase reverse transcriptase mutations were found in 21 (52.5%), being C228T and C250T the most frequent variants with 87.5 % and 14.3 %, respectively. These were more frequent among patients with anaplastic meningiomas (p=0.18), with more than 2 recurrences (p=0.04); and in patients with parasagittal region and anterior fossa lesions (p=0.05). Subjects characterized as having punctual mutations were more frequently administered with everolimus, sunitinib and bevacizumab drug series (p=0.06). Overall survival was 23.7 months (CI95% 13.1-34.2) and 43.4 months (CI95% 37.5-49.3; p=0.0001) between subjects with and without mutations, respectively. Multivariate analysis showed that the number of recurrences and the presence of telomerase reverse transcriptase mutations were the only variables that negatively affected overall survival. Conclusions: Mutations in telomerase reverse transcriptase allows the identification of high-risk patients and could be useful in the selection of the best medical treatment.

Correlación de la leucocitosis y lesión intracraneal en pacientes con traumatismo craneoencefálico / Correlation of leukocytosis and intracranial injury in patients with traumatic brain injury / Correlação de leucocitose e lesão intracraniana em pacientes com traumatismo crânioencefálico

Resumen: El daño microvascular difuso se asocia a pérdida de la autorregulación vascular cerebral y a pérdida de integridad de la barrera hematoencefálica. El TCE (traumatismo craneoencefálico) está asociado a un aumento en los niveles séricos de catecolaminas. Las catecolaminas son responsables de los depósitos de neutrófilos. Las catecolaminas aumentan la cuenta leucocitaria, introduciendo las células marginadas al pool circulante. La respuesta de fase aguda también se caracteriza por leucocitosis al ingreso, por lo que es probable que la cuenta de células blancas sirva como indicador adicional al diagnóstico y pronóstico del trauma de cráneo. Material y métodos: Estudio de cohorte prospectivo longitudinal. Se incluyeron pacientes atendidos con TCE, se recopilaron estudios de imagen y de laboratorio. Resultados: De los pacientes atendidos con hemorragia subaracnoidea (HSA), se encontró a su ingreso una media de leucocitos de 17,718 10^3/µl y de 13,970 10^3/µl a las 24 horas del trauma, con una p = 0.000 y 0.001, respectivamente. En pacientes con hematoma subdural (HSD) se observó a su ingreso una media de leucocitos de 18,212 10^3/μl y de 13,319 10^3/µl a las 24 horas, con una p = 0.000 y 0.003, respectivamente. En pacientes con contusión hemorrágica se detectó a su ingreso una media de leucocitos de 13,225 10^3/µl y de 12,501 10^3/µl a las 24 horas, una p = 0.091 y 0.027, respectivamente. En pacientes con hematoma epidural (HE) se observó a su ingreso una media de leucocitos de 16,527 10^3/µl y de 13,240 10^3/µl a las 24 horas, con una p = 0.000 y 0.019, respectivamente.

Abstract: Diffuse microvascular damage is associated with loss of cerebral vascular self-regulation and loss of integrity of the blood-brain barrier. Traumatic brain injury is associated with an increase in serum levels of catecholamines. Catecholamines are responsible for neutrophil deposits. Catecholamines increase the leukocyte count by introducing the marginal cells into the circulating pool. The acute phase response is also characterized by leukocytosis on admission. Therefore, the white cell count is likely to serve as an additional indicator to the diagnosis and prognosis of TBI. Material and methods: Longitudinal prospective cohort study. Patients treated in the emergency room with TBI were included, blood test and imaging studies were collected. Results: Of the patients treated with subarachnoid hemorrhage (SAH), a mean of leukocytes on entry of 17,718 10^3/µl on admission and 13,970 10^3/µl on 24 hours of trauma, with p = 0.000 and 0.001. In patients with subdural hematoma, a mean number of leukocytes was found at 18,212 10^3/µl and 13,319 10^3/µl at 24 hours, with p = 0.000 and 0.003. For patients with hemorrhagic contusion, leukocytes were found on admission on average 13,225 10^3/µl and at 12,501 10^3/µl at 24 hours, a p = 0.091 and 0.027. In patients with epidural hematoma, a mean of 16,527 10^3/µl leukocytes was found on admission, at 24 hours 13,240 10^3/µl, with p = 0.000 and 0.019.

Resumo: O dano microvascular difuso está associado à perda da autorregulação vascular cerebral e à perda da integridade da barreira hematoencefálica. O TCE está associado a um aumento nos níveis séricos de catecolaminas. As catecolaminas são responsáveis pelos depósitos de neutrófilos. As catecolaminas aumentam a contagem de leucócitos introduzindo as células marginais no pool circulante. A resposta de fase aguda também é caracterizada por leucocitose na admissão. Assim, a contagem de células brancas provavelmente servirá como um indicador adicional do diagnóstico e prognóstico do trauma craniano. Material e metodos: Estudo de coorte prospectivo longitudinal. Incluiram-se pacientes atendidos com TCE, foram coletados estudos de imagem e laboratório. Resultados: Dos pacientes atendidos com hemorragia subaracnoide (HSA), uma média de leucócitos de 17,718 10^3/µl na admissão e 13,970 10^3/µl em 24 horas após o trauma. Com P = 0.000 e 0.001, respectivamente. Em pacientes com hematoma subdural (HSD), encontramos uma média de leucócitos na admissão de 18,212 10^3/µl e 13,319 10^3/µl às 24 horas, com p = 0.000 e 0.003. Para os pacientes com contusão hemorrágica, encontramos na admissão uma média de leucócitos de13,225 10^3/µl e às 24 horas de 12,501 10^3/µl, com p = 0.091 e 0.027. Nos pacientes com hematoma epidural (HE) foi encontrada uma média de 16,527 10^3/µl leucócitos à admissão, às 24 horas 13,240 10^3/µl, com p = 0.000 e 0.019.