Multidisciplinary Approach to Neoadjuvant Endocrine Therapy in Breast Cancer: A Comprehensive Review / Abordagem multidisciplinar em hormonioterapia neoadjuvante no câncer de mama: uma revisão

ABSTRACT Breast cancer is the most common type of cancer and the leading cause of cancer-related death among women worldwide. Hormone receptor-positive (HRþ) tumors represent the most common form of this disease, with more than 70% of breast cancers expressing these receptors. Response and benefit to neoadjuvant chemo-therapy (NCT) varies according to HR expression, with lower responses in luminal tumors as compared with hormone receptor-negative (HR-) and human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2þ) tumors. Neoadjuvant endocrine therapy (NET) is an option for selected patients with HRþ locally advanced breast cancer. Neoadjuvant endocrine therapy has a favorable toxicity profile, and is associated with benefits such as having low cost and being more easily available even for cancer care professionals outside major urban areas or tertiary centers. These factors are particularly relevant, as 70% of breast cancer deaths occur in women from low-income and middle-income countries. Additionally, NET is being increasingly explored, not simply to allow for less extensive surgery, but also as a scientific tool, with the use of biomarkers to predict outcomes in adjuvant trials and for the individual patient. This review details the current and most relevant evidence about NET for breast cancer as well as the future directions of this field.

RESUMO O câncer de mama é o mais comum, e a principal causa de mortalidade por câncer em mulheres de todo o mundo. Os tumores com receptor hormonal (RH) positivo representam o tipo mais comum desta doença. O benefício e as taxas de resposta à quimioterapia neoadjuvante variam de acordo com a expressão de RH, sendo mais baixa nos tumores luminais em comparação com tumores HER2 positivos ou triplo-negativos. A hormonioterapia neoadjuvante, uma opção para pacientes selecionados com tumores RH positivo localmente avançados, apresenta melhor perfil de tolerabilidade e segurança, e está associada com benefícios adicionais, como baixo custo e fácil acesso. Estes fatores são relevantes, uma vez que 70% das mortes por câncer de mama acontecem em mulheres de países pobres ou em desenvolvimento. Além disso, a hormonioterapia neoadjuvante vem sendo explorada como uma ferramenta científica, ao possibilitar o estudo de biomarcadores que podem predizer desfechos tanto para pacientes individuais quanto para ensaios clínicos em adjuvância. Este artigo de revisão detalha o conhecimento atual e as evidências mais relevantes sobre hormonioterapia neoadjuvante em câncer de mama, assim como perspectivas futuras nesta área.

Atividade de acetato de magestrol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado pós progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II / Activity of megestrol acetate in postmenopausal women with advancedbreast cancer after non-steroidal aromatase inhibitor failure: a phase II trial

Introdução: Novos tratamentos são dispendiosos e muitas vezes tem custo proibitivo em países de baixa e média renda. Dessa forma, há uma necessidade urgente de desenvolvimento de alternativas, tais como a avaliação de fármacos que perderam sua patente. Acetato de megestrol (AM) tem uma longa história no tratamento do câncer de mama, mas recentemente tem sido menos utilizado devido ao advento de novos agentes. Esse estudo de fase II avaliou a atividade antitumoral e a toxicidade de AM em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado hormônio-sensível, após progressão de doença durante terapia com inibidor de aromatase (IA) não esteroidal de terceira-geração. Pacientes e métodos: Pacientes elegíveis tinham câncer de mama metastático tratado com IA por um período mínimo de 6 meses desobrevida livre de progressão durante o tratamento da doença avançada, ourecorrência após um ano ou mais em caso de tratamento adjuvante. As pacientes receberam AM como dose oral única de 160 mg diária. O objetivo principal era benefício clínico. Resultados: Quarenta e oito pacientes foram incluídas. O benefício clínico foi de 40% (IC 95% 25%-55%). A sobrevida livre de progressão foi de 3,9 (IC 95% 3.0–4.8) meses e a duração mediana do benefício clínico de 10 (IC 95% 8.0–14.2) meses. Efeitos colaterais grau 3 foram: anemia (2%), dispneia (2%), fadiga (2%), dor músculo-esquelética (4%), trombose venosa profunda (10%) e ganho depeso (2%). Conclusões: Esse é o primeiro estudo a avaliar de forma prospectiva a eficácia e a segurança de AM em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado com doença hormônio-sensível após progressão de IA. AM demonstrouatividade e boa tolerabilidade nesse cenário e assim permanece como uma opção a ser considerada em situação de limitação de recursos. Esses resultados também justificam a continuidade da exploração de novos progestágenos no tratamento do câncer de mama

Background: As novel treatments carry substantial price tags and are mostly costprohibitive in low- and middle-income countries, there is an urgent need to develop alternatives, such as off-patent drugs. Megestrol acetate (MA) has a longstanding history in the treatment of breast cancer, but recently it is being used less often due tothe advent of newer agents. Patients and methods: This two-stage phase II trial evaluated the antitumor activity and toxicity of MA in postmenopausal women with hormone-sensitive advanced breast cancer who had experienced disease progressionon a third generation nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI). Eligible patients had metastatic breast cancer treated with a NSAI with at least 6-month progression-free survival (PFS), or relapse after ≥1 year on adjuvant NSAI. Patients received MA at asingle daily oral dose of 160 mg. Primary end point was clinical benefit rate (CBR). Results: Forty-eight patients were enrolled. The CBR was 40% [95% confidence interval (CI) 25% to 55%], and the median duration of clinical benefit was 10.0 (95%CI 8.0–14.2) months. The median PFS was 3.9 (95% CI 3.0–4.8) months. The most common grade 3 adverse events were anemia (2%), dyspnea (2%), fatigue (2%), musculoskeletal pain (4%), deep vein thrombosis (10%), and weight gain (2%). Conclusions: This is the first study to prospectively evaluate the efficacy and safetyof MA in postmenopausal women with hormone-sensitive disease progressing on a NSAI. MA has demonstrated activity and acceptable tolerability in this setting, and therefore remains a reasonable treatment option in a cost-sensitive environment. These results also provide the background for further evaluation of progestins in the treatment of breast cancer

Atividade de acetato de megestrol em mulheres na pós- menopausa com câncer de mama avançado após progressão de inibidor de aromatase: estudo de fase II / [Megestrol acetate activity in postpartum women menopause with advanced breast cancer after progression of aromatase inhibitor: phase II study]

Introdução: Novos tratamentos são dispendiosos e muitas vezes tem custo proibitivo em países de baixa e média renda. Dessa forma, há uma necessidade urgente de desenvolvimento de alternativas, tais como a avaliação de fármacos que perderam sua patente. Acetato de megestrol (AM) tem uma longa história no tratamento do câncer de mama, mas recentemente tem sido menos utilizado devido ao advento de novos agentes. Esse estudo de fase II avaliou a atividade antitumoral e a toxicidade de AM em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado hormônio-sensível, após progressão de doença durante terapia com inibidor de aromatase (IA) nãoesteroidal de terceira-geração. Pacientes e métodos: Pacientes elegíveis tinham câncer de mama metastático tratado com IA por um período mínimo de 6 meses de sobrevida livre de progressão durante o tratamento da doença avançada, ou recorrência após um ano ou mais em caso de tratamento adjuvante. As pacientes receberam AM como dose oral única de 160 mg diária. O objetivo principal era benefício clínico. Resultados: Quarenta e oito pacientes foram incluídas. O benefício clínico foi de 40% (IC 95% 25%-55%). A sobrevida livre de progressão foi de 3,9 (IC 95% 3.0­4.8) meses e a duração mediana do benefício clínico de 10 (IC 95% 8.0­ 14.2) meses. Efeitos colaterais grau 3 foram: anemia (2%), dispneia (2%), fadiga (2%), dor músculo-esquelética (4%), trombose venosa profunda (10%) e ganho de peso (2%). Conclusões: Esse é o primeiro estudo a avaliar de forma prospectiva a eficácia e a segurança de AM em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado com doença hormônio-sensível após progressão de IA. AM demonstrou atividade e boa tolerabilidade nesse cenário e assim permanece como uma opção a ser considerada em situação de limitação de recursos. Esses resultados também justificam a continuidade da exploração de novos progestágenos no tratamento do câncer de mama. Palavras chave: câncer de mama, tratamento, acetato de megestrol

BRCA1 mutations in Brazilian patients

BRCA1 mutations are known to be responsible for the majority of hereditary breast and ovarian cancers in women with early onset and a family history of the disease. In this paper we present a mutational survey conducted in 47 Brazilian patients with breast/ovarian cancer, selected based on age at diagnosis, family history, tumor laterality, and presence of breast cancer in male patients. All 22 coding exons and intron-exon junctions were sequenced. Constitutional mutations were found in seven families, consisting of one insertion (insC5382) in exon 20 (four patients), one four base-pair deletion (3450-3453delCAAG) in exon 11 resulting in a premature stop codon (one patient), one transition (IVS17+2T> C) in intron 17 affecting a mRNA splicing site (one patient), and a C> T transition resulting in a stop-codon (Q1135X) in exon 11 (one patient). The identification of these mutations which are associated to hereditary breast and ovarian cancers will contribute to the characterization of the mutational spectrum of BRCA1 and to the improvement of genetic counseling for familial breast/ovarian cancer patients in Brazil.