Principios de estadística Bayesiana y su relación con la farmacocinética aplicada / Principles of Bayesian statistics and its relationship with applied pharmacokinetics

La metodología estadística Bayesiana permite, si se conoce la probabilidad poblacional de que un suceso ocurra, modificar su valor cuando se dispone de nueva información individual. Aunque las metodologías Bayesiana y frecuentista (clásica) tienen idénticos campos de aplicación, la primera se aplica cada vez más en investigación científica y análisis de big data. En la farmacoterapia moderna, la farmacocinética clínica ha sido responsable de la expansión de la monitorización, facilitada por desarrollos técnico-analíticos y matemático-estadísticos. La farmacocinética poblacional ha permitido identificar y cuantificar las características fisiopatológicas y de tratamiento en una población de pacientes determinada, en particular en pediatría y neonatología, y otros grupos vulnerables, explicando la variabilidad farmacocinética interindividual. Asimismo, la estimación Bayesiana resulta importante como herramienta estadística aplicada en programas informáticos de optimización farmacoterapéutica cuando la monitorización farmacológica se basa en la interpretación farmacocinética clínica. Aunque con ventajas y limitaciones, la optimización farmacoterapéutica basada en la estimación Bayesiana es cada vez más usada en la actualidad, siendo el método de referencia. Esto es particularmente conveniente para la práctica clínica de rutina debido al limitado número de muestras requeridas por parte del paciente, y a la flexibilidad en cuanto a los tiempos de muestreo de sangre para cuantificación de fármacos. Así, la aplicación de los principios Bayesianos a la práctica de la farmacocinética clínica resulta en la mejora de la atención farmacoterapéutica.

If one knows the probability of an event occurring in a population, Bayesian statistics allows mo difying its value when there is new individual information available. Although the Bayesian and frequentist (classical) methodologies have identical fields of application, the first one is increasin gly applied in scientific research and big data analysis. In modern pharmacotherapy, clinical phar macokinetics has been used for the expansion of monitoring, facilitated by technical-analytical and mathematical-statistical developments. Population pharmacokinetics has allowed the identification and quantification of pathophysiological and treatment characteristics in a specific patient popu lation, especially in the pediatric and neonatal population and other vulnerable groups, explaining interindividual variability. Likewise, Bayesian estimation is important as a statistical tool applied in pharmacotherapy optimization software when pharmacological monitoring is based on clinical phar macokinetic interpretation. With its advantages and despite its limitations, pharmacotherapeutic op timization based on Bayesian estimation is increasingly used, becoming the reference method today. This characteristic is particularly convenient for routine clinical practice due to the limited number of samples required from the patient and the flexibility it shows regarding blood sampling times for drug quantification. Therefore, the application of Bayesian principles to the practice of clinical phar macokinetics has led to the improvement of pharmacotherapeutic care.

Sobreexpresión de C-MET en carcinoma de vesícula y del tracto biliar: prevalencia y correlación clínico-molecular / Overexpression of C-MET in gallbladder and biliary tract carcinoma: prevalence and clinical-molecular correlation

El objetivo fue determinar la sobreexpresión de c-MET en pacientes con cáncer biliar y analizar asociaciones con parámetros clínicos. Este es un estudio descriptivo, longitudinal, retrospectivo y prospectivo. Se determinó la sobreexpresión por inmunohistoquímica en 58 pacientes con resultados: positivo fuerte, positivo débil y negativo. Se construyeron curvas de supervivencia global con el método de KaplanMeier en todos los pacientes y en subgrupos según estadío, género, origen tumoral y grado de diferenciación histológica. La diferencia en supervivencia global entre subgrupos se analizó por el método log-rank. La asociación entre sobreexpresión y grado de diferenciación se estudió por el método chi cuadrado. Las pruebas estadísticas se realizaron a dos colas con un valor de p 0.05. Veintinueve muestras (50%) fueron negativas, 24 (41%) positivas débiles y 5 (9%) positivas fuertes. La mediana de supervivencia fue 18.2, 11.3 y 11.7 meses en pacientes con sobreexpresión negativa, positiva débil y positiva fuerte, respectivamente. Sin embargo, la diferencia en supervivencia global entre pacientes c-MET negativos y positivos (fuerte y débil) no alcanzó significancia estadística (p 0.068). En los subgrupos los resultados fueron similares. La sobreexpresión se asoció al grado de diferenciación (p 0.015), mostrando una relación inversa; y no se correlacionó con tasa de respuesta a la quimioterapia y tiempo a la progresión. La sobreexpresión de c-MET es frecuente en cáncer biliar, se asocia al grado de diferenciación tumoral y podría tener valor pronóstico. Si la vía c-MET es importante, los fármacos inhibidores tendrían impacto en la supervivencia global (AU)

The objective was to determine the overexpression of c-MET in patients with biliary cancer and to analyze associations with clinical parameters. This is a descriptive, longitudinal, retrospective and prospective study. Overexpression was obtained by immunohistochemistry in 58 patients, with the following results: strong positive, weak positive and negative. Overall survival curves were constructed using the Kaplan-Meier method in all patients and in subgroups according to stage, gender, tumor origin and grade of histological differentiation. The difference in overall survival between groups was analyzed by the log-rank test. The association between overexpression and grade of differentiation was studied using the chisquare method. Statistical tests were two-tailed with a p value 0.05. Twenty nine samples (50%) were negative, 24 (41%) weak positive and 5 (9%) strong positive. Median survival was 18.2, 11.3 and 11.7 months in patients with negative, weak positive and strong positive overexpression, respectively. However, the difference in overall survival between negative and positive (strong and weak together) c-MET patients did not reach statistical significance (p 0.068). In the subgroup analyses the results were similar. Overexpression correlated with tumor grade (p 0.015), showing an inverse association; and was not associated neither with chemotherapy response rate nor with time to progression. Overexpression of c-MET is common in biliary cancer, is associated with grade of tumor differentiation and could have prognostic value. If the c-MET pathway is important, the inhibitory drugs would have an impact on overall survival (AU)

Lymphocyte P-glycoprotein variability in healthy individuals / Variabilidad de la glicoproteína P linfocitaria en una población sana

The aim of the present work was to describe the distribution of lymphocyte P-glycoprotein activity on a population of healthy individuals, taking also into account sex and age. P-glycoprotein activity in lymphocytes was measured by the Rhodamine 123 efflux assay using flow cytometry, in the presence and absence of verapamil, a P-glycoprotein inhibitor. We obtained a range of P-glycoprotein activity from 1.04 to 3.79. The distribution of the activity in the population studied was better described by a bimodal model, according with the Kolmogorov-Smirnov test. The frequency adjusted to the following equation: F = 0.70 N (2.11; 0.43) + 0.30 N(3.29; 0.26), in which 0.70 and 0.30 represented the proportion of each group, and 0.43 and 0.26 were the standard deviations of the activity of each group, respectively. The study of the relationship between subjects´ age and P-glycoprotein activity showed no statistical significance. When healthy volunteers were separated according to sex, similar distributions were observed, although for men an increase in proportion of higher P-glycoprotein function group was observed. The variability observed in the population studied was important, with some volunteers with very scarce activity and some with a fourfold higher activity. Characterization of P-glycoprotein functionality in the population represents a useful contribution to the beginning of pharmacological treatments that consider its effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of individualized patients.

El objetivo del presente trabajo fue describir la distribución de la actividad de la glicoproteína P linfocitaria en una población de individuos sanos, considerando a su vez el sexo y la edad. La funcionalidad de la glicoproteína P fue determinada mediante el ensayo de eflujo de Rodamina 123, en presencia y ausencia de verapamilo, un inhibidor competitivo de este transportador, determinando la fluorescencia intracelular remanente mediante citometría de flujo. Obtuvimos un rango de actividades de entre 1.04 y 3.79. La distribución de la actividad en la población evaluada se ajusta a un modelo bimodal, según el test de Kolmogorov-Smirnov. La frecuencia ajusta a la siguiente ecuación: F = 0.70 N (2.11; 0.43) + 0.30 N (3.29; 0.26) donde 0.70 y 0.30 representan las proporciones de cada grupo, mientras que 0.43 y 0.26 corresponden al desvío estándar de la actividad de cada grupo respectivamente. Al estudiar la correlación entre la edad de los sujetos y la función de la proteína, no se observaron diferencias significativas. Cuando los individuos fueron clasificados en función del sexo, las distribuciones obtenidas fueron semejantes, aunque para los varones se observó un aumento en la proporción de individuos con alta actividad. La variabilidad observada fue importante, comprendiendo individuos con escasa actividad y otros que presentaron una actividad hasta cuatro veces mayor. La caracterización de la función de la glicoproteína P en la población representa una contribución indispensable para el desarrollo de tratamientos farmacológicos personalizados que consideren el efecto de dicho transportador en la farmacocinética y farmacodinámica de cada paciente.

Monitoreo terapéutico de drogas en el tratamiento de la infección por VIH / Therapeutic drug monitoring in the treatment of HIV infection

El monitoreo terapéutico de drogas (MTD) se ha propuesto como un medio para optimizar la respuesta a la terapia antirretroviral de gran eficacia (TARGA) en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los fármacos inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTR) nevirapina y efavirenz han mostrado una buena relación entre la concentración plasmática y los efectos terapéuticos o tóxicos. La evidencia acumulada favorece el uso del MTD en el manejo de la toxicidad debida al tratamiento con ARV. Aunque los resultados preliminares mostrados como parate del ensayo ATHENA aportaron evidencias de los beneficios del MTD en pacientes no tratados que iniciaban su terapia con indivavir o nelfinavir, no se han llevado a cabo suficientes ensayos controlados randomizados que evalúen la utilidad del MTD en la terapéutica antirretroviral.

Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada / Indomethacin: Indicated versus administered dose

RESUMENIntroducción. El objetivo del trabajo fue investigar laincidencia de enfermedad invasiva por Streptococcuspneumoniae en pacientes hospitalizados y ambulatoriosatendidos en centros de la ciudad deCórdoba, Argentina.Población, material y métodos. Este estudio de incidenciase realizó entre diciembre de 1999 y noviembrede 2002.Se obtuvieron hemocultivos en todos los pacientesde 2 a 23 meses de edad con sospecha de la enfermedad(temperatura axilar 39 ºC, sospecha clínica deneumonía o sospecha clínica de otra enfermedadinvasiva por Streptococcus pneumoniae). A los pacientescon sintomatología respiratoria y temperatura<39 °C, se les realizó radiografía de tórax y a losque presentaban neumonías con condensación, seles realizó hemocultivo.Tanto la información demográfica y patológica comola evolución de la enfermedad se consignaron enuna hoja de toma de datos.Resultados. La incidencia global de enfermedad invasivapor S. pneumoniae fue de 206,8 por 105/año,mayor en los pacientes de 6 a 17 meses. Entre lasformas de presentación de la enfermedad se encontraron:47,5 por ciento (IC 95 por ciento 40,0 menos 55,0) de bacteriemia sinfoco; 45,8 por ciento (IC 95 por ciento 38,4 menos 53,4) de neumonía; 3,9 por ciento(IC 95 por ciento 1,7 menos 8,2) de meningitis y 2,8 por ciento (IC 95 por ciento 1,0 menos 6,7) de abscesos. El serotipo más frecuente fue el 14en el 45,6 por ciento de los aislamientos, seguido del 6B y 1con ambos en el 10,8 por ciento de los casos. Durante lavigilancia se encontró un 68 por ciento de cepas sensibles,26 por ciento con resistencia intermedia y por ciento resistentes apenicilina.Conclusiones. La tasa de incidencia de la enfermedadinvasiva por S. pneumoniae en niños de Córdoba se sitúa en valores elevados en comparación conLatinoamérica y Europa, probablemente reveladapor la pesquisa de la enfermedad, que en este estudio se realizó en pacientes ambulatorios querepresentaron más de la mitad del total de aislamientos.Palabras clave: incidencia, enfermedad invasiva,pesquisa

Efecto del tratamiento con dexametasona sobre las respuestas cardiovasculares de agentes adrenérgicos / Effect of treatment with dexamethasone on adrenergic agents cardiovascular responses

Las respuestas cardiovasculares a algunos agentes podría ser modificado por la administración de glucocorticoides en ratas. Nosotros investigamos la respuesta a agentes adrenérgicos tales como fenilefrina, noradrenalina, clonidina e isoproterenol y un bloqueante ganglionar como el hexametonio en ratas conscientes tratadas durante 7 días con dexametasona. Se utilizaron ratas Wistar, las que fueron tratadas con dexametasona (150 mug/día por vía oral) y otro grupo al que se la administró agua. La presión arterial media fue calculada a partir del registro intraarterial de presión sanguínea. No se observaron diferencias significativas en presión arterial media basal entre los grupos estudiados. Tanto la noradrenalina como la fenilefrina muestran un efecto presor en el grupo control, que es disminuído cuando se tratan los animales con dexametasona. La clonidina muestra un efecto presor similar en ambos grupos de ratas, aunque a los 10 min. posteriores a la administración, el grupo con dexametasona muestra un ligero efecto hipotensor. Isoproterenol y hexametonio muestra un efecto hipotensor similar en ambos grupos de ratas. En conclusión la dexametasona reduciría el efecto presor de fenilefrina y noradrenalina. La clonidina muestra un efecto hipotensor en ratas tratadas con dexametasona, aunque no se observan cambios a la respuesta del isoproterenol y hexametonio.