Seguimiento de la paciente con diagnóstico de cáncer de mama. Revisión de la evidencia y abordaje terapéutico en el Instituto Nacionalde Cancerología - Colombia / Follow-up of the patient with breast cancer history. Review of the evidence and approach at the Instituto Nacional de Cancerología - Colombia

Los supervivientes de cáncer se definen como aquellos individuos que han completado su tratamiento inicial y no tienen evidencia de la enfermedad. Para el caso de las pacientes supervivientes de cáncer de mama, el seguimiento involucra no sólo la vigilancia de la recaída locorregional y a distancia, así como la tamización de segundos primarios mamarios, sino también la evaluación de los efectos relacionados con las terapias recibidas. Hoy en día, existe controversia sobre cuál debe ser el método, la frecuencia, la duración y tipo de personal de la salud que realice el seguimiento de estas pacientes. Las guías de las distintas sociedades científicas muestran una variabilidad importante en las recomendaciones a este respecto. Este documento pretende revisar la mejor evidencia disponible sobre los procedimientos para la detección de la recaída locorregional, de las metástasis a distancia, de un segundo cáncer de mama contralateral y de los eventos adversos relacionados con los tratamientos para el cáncer de mama. Adicionalmente, se examinan los porcentajes y sitios de recidiva tumoral con relación al estadio clínico y a la biología tumoral

Cancer survivors are defined as those individuals who have completed their initial treatment and have no evidence of disease. In the case of breast cancer survivors, follow-up involves not only surveillance of locoregional and distant relapse, as well as screening for second primary breast cancers, but also evaluation of the effects related to the therapies received. Nowadays, there is controversy about what should be the method, the frequency, the duration and the type of health personnel that carry out the follow-up of these patients. The guides of the different scientific societies show a significant variability in the recommendations in this regard. This document aims to review the best available evidence on procedures for the detection of locoregional relapse, distant metastases, contralateral second breast cancer, and adverse events related to breast cancer treatments. Additionally, the percentages and sites of tumor recurrence are examined in relation to clinical stage and tumor biology

Tratamiento sistémico para el cáncer de mama HER2 positivo avanzado. Revisión de la evidencia y abordaje terapéutico en el Instituto Nacional de Cancerología - Colombia / Systemic treatment for advanced HER2 positive breast cancer. Review of the evidence and therapeutic approach at the Instituto Nacional de Cancerología - Colombia

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente y de mayor mortalidad en las mujeres en todo el mundo. El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se sobreexpresa en aproximadamente el 20% de las pacientes con cáncer de mama y se asocia a mayor riesgo de recidiva tumoral y mortalidad. Antes del desarrollo de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra HER2, el cáncer de mama HER2 positivo estaba asociado con un pronóstico desfavorable. El uso de las terapias dirigidas anti HER2 ha mejorado significativamente las tasas de supervivencia global tanto en el escenario adyuvante como en la enfermedad metastásica. En los últimos años han surgido nuevos medicamentos que bloquean esta vía de señalización, lo cual ha permitido establecer varias líneas de tratamiento con terapia anti HER2 en las pacientes con enfermedad metastásica. Por esta razón, las unidades funcionales de Oncología Clínica/Seno y Tejidos Blandos tomaron la decisión de realizar una revisión de la evidencia científica disponible a octubre de 2021, para establecer las recomendaciones en el abordaje terapéutico de las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo en el Instituto Nacional de Cancerología (INC).

Breast cancer is the most common neoplasm and the one with the highest mortality in women worldwide. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is overexpressed in approximately 20% of breast cancer patients and is associated with an increased risk of tumor recurrence and mortality. Before the development of monoclonal antibodies directed against HER2, HER2-positive breast cancer was associated with a poor prognosis. The use of anti-HER2 targeted therapies has significantly improved overall survival rates both in the adjuvant setting and in metastatic disease. In recent years, new drugs have emerged that block this signaling pathway, which has made it possible to establish several lines of treatment with anti-HER2 therapy in patients with metastatic disease. For this reason, the clinical oncology/breast and soft tissue functional units made the decision to conduct a review of the available scientific evidence as of October 2021 to establish recommendations for the therapeutic approach to patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the National Cancer Institute (INC).

Criterios para la identificación de síndromes de cáncer de mama hereditarios. Revisión de la literatura y recomendaciones para el Instituto Nacional de Cancerología - Colombia / Criteria for the identification of hereditary breast cancer syndromes. Review of the literature and recommendations for the Instituto Nacional de Cancerología - Colombia

Introducción. Los síndromes de cáncer de mama hereditario (SCMH) corresponden a un 5% a 10% de todos los casos de la enfermedad, en su mayoría explicados por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Se han publicado múltiples guías y recomendaciones internacionales actualizadas, con el fin de dar lineamientos para seleccionar los casos con sospecha de un SCMH. Como antecedentes locales, el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia cuenta con un "Programa institucional para la identificación y manejo de familias con sospecha de cáncer hereditario", con fines asistenciales, dentro del cual el cáncer de mama es la patología más remitida al servicio de genética (55%; 540/986). En el 21% de los casos con cáncer de mama que cumplieron criterios NCCN se diagnosticó un SCMH, la mayoría asociados a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 (12,3%) y en menor proporción a otros genes de susceptibilidad al cáncer de mama (8,6%).Objetivo. Identificar los criterios de selección más implementados para diagnosticar los casos de cáncer de mama hereditarios a través de una revisión de la literatura, y realizar un consenso Institucional sobre las indicaciones de remisión a consejería genética y solicitud de pruebas para fines diagnósticos y de tratamiento sistémico con iPARP. Materiales y métodos. Se realizó una revisión narrativa de la literatura científica publicada en los últimos 10 años, al 30 de agosto del 2021, sobre la prevalencia de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2, y en otros genes no BRCA, en pacientes con cáncer de mama, obteniéndose en total 146 y seleccionándose un total de 41 artículos. En el interior de las unidades funcionales de mama y tejidos blandos, genética y oncología clínica, se presentó la evidencia disponible, realizando una discusión amplia entre las tres unidades y finalmente se definieron las indicaciones para remisión a genética, para solicitar estudios genéticos y de tratamiento sistémico con iPARP.Resultados. Según lo reportado en la literatura, los principales criterios de sospecha de un SCMH deben incluir: el subtipo triple negativo, la presentación bilateral, la edad muy temprana de diagnóstico y los antecedentes familiares (AF) de cáncer de mama antes de los 50 años o cáncer de ovario a cualquier edad.Conclusiones. Se adoptan las recomendaciones de la NCCN para la remisión a consejería genética y solicitud de estudios genéticos para identificar cáncer de mama hereditario, y se establecen los criterios del estudio OlympiA para la solicitud de estudios genéticos con el fin de guiar el tratamiento sistémico con iPARP en el Instituto Nacional de Cancerología. Lo anterior permitirá que desde nuestra Institución se ofrezca adecuadamente este servicio a la población colombiana.

ntroduction: Hereditary breast and ovarian cancer syndromes (HBOC) represents 5% to 10% of all breast cancer cases, and BRCA1andBRCA2 explain most of these syndromes. Multiple guidelines and updated recommendations have been published to define which patients should be selected for genetic testing based on a clinical suspicion of a HBOC syndrome. For context, the Instituto Nacional de Cancerología from Colombia developed an "Institutional Program for the identification and management of families with suspected hereditary cancer" for healthcare purposes, within which breast cancer is the most referred pathology to the genetics service (55%; 540/986). Inherited cancer was diagnosed in 21% of the patients with breast cancer who met NCCN criteria; most of these were associated with BRCA1 and BRCA2 mutations (12.3%) and to a lesser extent to other breast cancer susceptibility genes (8.6%).Objective: To identify the most implemented selection criteria to diagnose inherited breast cancer cases, through a review of the literature, and to achieve an institutional consensus on the indications for referral to genetic counseling and genetic testing for diagnostic and systemic treatment with PARPi.Materials and methods: A narrative review of the scientific literature published in the last 10 years as of August 30, 2021 on the prevalence of germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, and in other non-BRCA genes, in patients with breast cancer was carried out. Overall, 146 articles were first identified but only 41 were selected. Within the functional units of breast and soft tissue, genetics and clinical oncology, the available evidence was presented and a broad discussion was carried out; finally the indications for referral to genetic counseling, for genetic testing and for systemic treatment with PARPi were defined.Results: As reported in the literature, clinical criteria for HBOC syndrome should include: triple negative subtype, bilateral presentation, very early age of diagnosis and family history (FH) of breast cancer before 50 years of age or ovarian cancer at any age. Conclusions: The NCCN recommendations for referral to genetic counseling and ordering genetic testing to diagnose HBOC cases are adopted at the Instituto Nacional de Cancerología from Colombia, as well as the OlympiA study criteria for ordering genetic testing to guide systemic PARPi therapy. This will allow our Institution to adequately offer this service to the Colombian population.

Indicaciones para el uso de pertuzumab en cáncer de mama HER2 positivono metastásico en los escenarios neoadyuvante y adyuvante. Revisión de la evidencia y abordaje terapéutico en el Instituto Nacional de Cancerología - Colombia / Indications for the use of pertuzumab in non-metastatic HER2-positive breast cancer in the neoadjuvant and adjuvant. Review of the literature and therapeutic approach at the Instituto Nacional de Cancerología - Colombia

La adición de la terapia dirigida a la quimioterapia citotóxica en pacientes con cáncer de mama ha mejorado significativamente los desenlaces oncológicos en las pacientes con tumores HER2 positivo. El uso de pertuzumab durante el manejo neoadyuvante incrementa significativamente la respuesta patológica completa y en la actualidad permite emplear regímenes libres de antraciclinas con una eficacia similar y menores efectos cardiovasculares (en especial sobre la fracción de eyección). El beneficio en supervivencia libre de enfermedad invasiva, de adicionar pertuzumab en el escenario adyuvante en las pacientes sin tratamiento anti HER2 previo, está limitado a aquellas con ganglios positivos. La implementación de esquemas con bloqueo dual anti HER2, durante el tratamiento inicial del cáncer de mama HER2 positivo, mejora significativamente el pronóstico oncológico en este grupo de pacientes.

The addition of targeted therapy to cytotoxic chemotherapy in patients with breast cancer has significantly improved oncologic outcomes in patients with HER2-positive tumors. The use of pertuzumab during neoadjuvant management significantly increases the complete pathological response and currently allows the use of anthracycline-free regimens with similar efficacy and fewer cardiovascular effects (especially on ejection fraction). The benefit of pertuzumab in disease-free survival in the adjuvant setting for patients without prior anti-HER2 treatment is limited to those with positive nodes. The implementation of schemes with dual anti-HER2 blockade during the initial treatment of HER2-positive breast cancer significantly improves the oncological outcomes in this group of patients.

Estudios de extensión para la estadificación del cáncer de mama infiltrante. Revisión de la evidencia y abordaje terapéutico en el Instituto Nacional de Cancerología - Colombia / Extension studies for the staging of infiltrating breast cancer. Review of evidence and therapeutic approach at the Instituto Nacional de Cancerología - Colombia

La estadificación del cáncer de mama tiene como objetivo determinar la extensión de la enfermedad, definir el tratamiento y el pronóstico de la misma. La American Joint Committee on Cancer(AJCC) ha asignado el estadio utilizando el tamaño del tumor (T), la presencia de compromiso ganglionar (N), y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (M). Con el advenimiento de la biología molecular, se integra a la estadificación anatómica la información pronóstica con el grado histológico, el estado de los receptores hormonales y el resultado del receptor de HER2. En el Instituto Nacional de Cancerología (INC), la incorporación del TNM pronóstico trajo consigo un aumento de estadio en el 14,47% de los casos y una disminución en el 40,3%; este resultado se atribuyó en parte al mayor porcentaje de tumores localmente avanzados dentro de la institución. Por subtipo biológico, los tumores luminales presentan mayor riesgo de metástasis óseas, los tumores triple negativo a pulmón y sistema nervioso central; y los tumores HER2 a SNC, hígado y pulmón. Teniendo en cuenta este compromiso a distancia, los métodos de estadificación comúnmente utilizados son gammagrafía ósea (GO), radiografía de tórax (RxT), ecografía hepática (UH) y/o tomografía computarizada (TC). En el caso de identificar hallazgos sospechosos en estos exámenes o si el cuadro clínico del paciente lo sugiere, se realizan estudios adicionales como TC o resonancia magnética nuclear (RMN). Los cambios en la estadificación clínica y la biología del cáncer de mama motivaron a las Unidades de Seno y Tejidos Blandos y Oncología Clínica del Instituto Nacional de Cancerología a revisar la evidencia científica disponible para recomendar la pertinencia de los estudios de extensión.

The staging of breast cancer has the objective to determine the extent of the disease, define treatment and prognosis. The American Joint Committee on Cancer (AJCC) has assigned the stage using the size of the tumor (T), the presence of lymph node involvement (N), and the presence or absence of distant metastases (M). With the advent of molecular biology, prognostic information with histological grade, hormone receptor status, and HER2 receptor is integrated with anatomic staging. In the National Institute of Cancerology (INC) the incorporation of TNM brought with it an increase in stage in 14.47% of cases and a decrease in 40.3%; this result was attributed in part to the higher percentage of locally advanced tumors within the institution. By biological subtype, luminal tumors have a higher risk of bone metastases, triple negative tumors to the lung and central nervous system; and HER2 tumors to CNS, liver and lung. Taking this distant involvement into account, the commonly used staging methods are bone scan (BS), chest radiography (CXR), liver ultrasound (UH) and/or computed tomography (CT) scans. In the case of identifying suspicious findings in these tests or if the patient's clinical condition suggests it, additional studies such as CT or magnetic resonance imaging (MRI) are performed. Changes in the clinical staging and biology of breast cancer motivated the Breast and Clinical Oncology Functional Unit of the National Cancer Institute to review the available scientific evidence to recommend the relevance of extension studies.

Inestabilidad microsatelital y cáncer gástrico / Microsatellite instability and gastric cancer

La inestabilidad microsatelital es causada por una alteración de los sistemas de reparación de apareamiento incorrecto, que puede afectar los microsatélites dentro de todo el genoma humano, produciendo errores en su replicación. Los estudios publicados, principalmente en la literatura inglesa, han encontrado que algunos tumores, como los gástricos, pueden expresar inestabilidad microsatelital. En la siguiente revisión de tema, se presenta una descripción de los sistemas de reparación de apareamientos incorrectos y su relación con la presencia de inestabilidad microsatelital en los tumores gástricos, así como su posible utilidad clínica, como factor asociado en la respuesta al tratamiento con inmunoterapia en los pacientes con dicha patología

Microsatellite instability is caused by an alteration of the mismatch repair systems, which can affect microsatellites within the entire human genome, causing errors in their replication. Published studies, mainly in the English literature, have found that some tumors, such as gastric ones, can express microsatellite instability. In this review, a description of the mismatch repair systems and their relationship with the presence of microsatellite instability in gastric tumors is presented, as well as its possible clinical utility, as an associated factor in the response to immunotherapy treatment, in patients with gastric cancer

Cambios radiográficos después de radiocirugía/radioterapia estereotáctica corporal en cáncer de pulmón estadio I: reporte de caso / Radiographic changes after radiosurgery / stereotactic body radiotherapy in stage I lung cancer: case report

En la última década, la radioterapia estereotáctica corporal se ha implementado como tratamiento a pacientes con cáncer de pulmón estadio I, quienes son considerados inoperables o quienes rechazan el procedimiento quirúrgico. El artículo presenta el caso de uno de los primeros pacientes tratados con esta tecnología en un centro oncológico: un hombre de 72 años de edad con cáncer de pulmón estadio I, quien rechazó el manejo quirúrgico y se le realizó el tratamiento con radiocirugía, y con dos años de seguimiento, presentó cambios radiográficos, que inicialmente se interpretaron como progresión de la enfermedad. Además, se revisa la literatura relacionada con la interpretación de imágenes de seguimiento después del tratamiento.

Stereotactic radiotherapy body has been implemented in the last decade as a treatment for patients with stage I lung cancer, who are considered inoperable or who reject the surgical pro- cedure. For one of the first patients treated with this technology in our Cancer Center presented; 72 year old man with lung cancer stage I reject the surgical management and underwent radio- surgery treatment and for 2 years follow-up, presented radiographic changes, which were initially interpreted as disease progression. Additionally, a review of the literature related to image interpretation follow-up after treatment is done

Efectividad y seguridad de everolimus en terapia combinada con análogos de la somatostatina en pacientes con tumores metastásicos bien diferenciados de bajo grado o grado intermedio de origen neuroendocrino / Effectiveness and safety of everolimus in combination therapy with somatostatin analogs in patients with well differentiated low grade or intermediate degree metastatic tumors of neuroendocrine origin

Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de everolimus para el tratamiento de pacientes con tumor de origen neuroendocrino metastásico bien diferenciado de grado bajo o grado intermedio (gastrointestinal, pulmonar, pancreático), como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia publicada en los últimos 5 años en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS, así como consulta a expertos temáticos, productores y comercializadores de la tecnología de interés para la evaluación. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso.\r\nResultados: se identificaron 89 publicaciones en las bases de datos consultadas, Fueron incluidas 3 publicaciones: un ensayo una revisión sistemática de la literatura (RSL), un estudio de comparación indirecta ajustada y pareada y un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Hasta el momento de la elaboración de este informe, con las estrategias diseñadas para la búsqueda de evidencia, hay un ECA fase 3 que evalúa la intervención de interés para esta evaluación. Conclusiones: Los nuevos agentes de terapia dirigida se han desarrollado e investigado en estudios recientes, pero la mayoría de estos, en estudios no aleatorizados. De acuerdo con los dos ECA identificados por la RSL incluida en este informe, las tecnologías de interés para esta evaluación son opciones válidas y aplicables en la práctica diaria para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados. Sin embargo, hay todavía varios aspectos no explorados tales como el posicionamiento óptimo de estas drogas entre sí y con respecto a la quimioterapia, a los radiofármacos o análogos de la somatostatina. Con los hallazgos aquí presentados no es posible obtener conclusiones sobre la eficacia comparativa para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos bien diferenciados de bajo grado o grado intermedio de origen neuroendocrino. Los resultados de seguridad muestran que los eventos adversos serios son más frecuentes en el grupo asignado a everolimus más octreotide APR que en el grupo asignado a placebo más octreotide APR. Los eventos adversos más frecuentes y conducentes al abandono del tratamiento con everolimus más octerotide APR son: fatiga, diarrea, deterioro general del estado físico, enfermedad pulmonar intersticial. Los eventos adversos grado 3 a 4 fue similar para las diferentes clases de agentes. Los agentes de quimioterapia tienen altos niveles de mielosupresión reversible, emesis (especialmente antes del uso de los antieméticos modernos) y toxicidad agente específica. Las terapias dirigidas (sunitib y everolimus tuvieron menos toxicidad grado 3 a 4 comparados con los agentes quimioterapéuticos.(AU)

Efectividad y seguridad de sorafenib en pacientes con cáncer renal de células claras, metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosin-quinasa o citoquinas (interleuquina o interferón), riesgo bajo-intermedio / Effectiveness and safety of sorafenib in patients with clear-cell, metastatic renal cancer without response to tyrosine kinase inhibitors or cytokines (interleukin or interferon), low-intermediate risk

Introducción: en el mundo, en relación con la frecuencia de todos de cánceres de cualquier localización, el cáncer renal se encuentra dentro de los diez más frecuentes en hombres y el catorceavo en mujeres (1). Existen varias opciones terapéuticas de segunda línea en aquellos pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa o citoquinas, que pueden incluir medicamentos como: Inhibidores de mTOR (Temsirolimus, everolimus), inhibidores de tirosinquinasa (Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib), y otros inhibidores de la angiogénesis como bevacizumab. Dadas las opciones planteadas se hace necesario conocer la efectividad y la seguridad de estas intervenciones. Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de sorafenib como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: Efectividad existe mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sorafenib comparado con placebo, con un HR 0,44 (IC 95 % 0,35-0,55; I2 11%) mediante comparación indirecta; se reportó mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sunitinib comparado con sorafenib, con un HR 1,63 (IC 95% 1,09- 2,45); mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de axitinib comparado con sorafenib, con un HR 0,67 (IC 95% 0,54- 0,81). Seguridad: mediante comparación indirecta, reportó que el axitinib disminuye del 45% del abandono de terapia secundaria a eventos adversos cuando se compara con sorafenib (IC 95% 0,24-0,84). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los desenlaces de: abandono de terapia y diarrea. Para el desenlace de fatiga se presenta un incremento del riesgo con axitinib comparado con sorafenib, RR 2,30 (IC 95% 1,34-4,10). Sorafenib incrementa el riesgo de reacción cutánea mano-pie comparado con axitinib, RR 0,31 (IC 95% 0,17-0,52), así como, incremento del riesgo de rash, RR 0,10 (IC 95% 0,02-0,41) en la misma comparación. El axitinib incrementa el riesgo de estomatitis RR 8,1 (IC 95% 1,1->100). Conclusiones: efectividad: Sorafenib presenta mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión cuando se compara con placebo. Al comparar de manera indirecta sorafenib con otros agentes como axitinib y sunitinib, se reportó mejoría de la supervivencia libre de progresión significativa clínicamente a favor de axitinib y sunitinib. No se reportaron desenlaces de efectividad clínicamente significativos con otros agentes como: pazopanib, everolimus, temsirolimus. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de inclusión y que comparara sorafenib con bevacizumab, ni evidencia que reporte los desenlaces de supervivencia global y calidad de vida. Seguridad: En relación con la seguridad del tratamiento de segunda línea con sorafenib se evidencia de manera general un aumento del riesgo de presentar eventos adversos grado III/IV. Al evaluar el desenlace de abandono de terapia secundaria a eventos adversos se evidencia que sorafenib aumentó el riesgo, comparado con axitinib. Para el desenlace de reacción cutánea mano-pie el uso de sorafenib presenta aumento del riesgo comparado con placebo, pazopanib, axitinib y everolimus. Sorafenib reporta aumento de riesgo de presentar rash comparado con axitinib, así como, de diarrea cuando se compara con placebo. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de elegibilidad y que comparara sorafenib con bevacizumab.(AU)