Reducción del tamaño del infarto de miocardio mediante la transferencia génica de VEGF en ovejas / Myocardial infarct size reduction after VEGF gene transfer in sheep

La transferencia génica de plásmido codificante para VEGF (pVEGF) induce angiogénesis, incremento del índice mitótico e hiperplasia miocítica en cerdos con isquemia miocárdica crónica. El presente trabajo se realizó con el objetivo de estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaño del infarto de miocardio. Una hora después de la ligadura de la descendente anterior, 28 ovejas de 23 ± 0,5 kg se agruparon al azar para recibir 10 inyecciones intramiocárdicas de 3,8 mg de pVEGF (n = 14) o placebo (n= 14) distribuídas en la periferia del infarto. La función miocárdica se estudió con SPECT gatillado y los animales se sacrificaron 7, 10 y 15 días después del tratamiento. El tamaño del infarto fue el 34 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 17,1 ± 2,1 por ciento, VEGF: 11,2 ± 1,5 por ciento, p < 0,05) a los 15 pero no a los 10 días. Aunque hubo una leve tendencia a favor del grupo tratado, la mejoría de la función miocárdica no fue diferente entre grupos (placebo: 3,3 ± 1,4; VEGF: 3,8 ± 2,4; p = NS). El estudio histológico mostró que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogénica a los 7 días (placebo: 676 ± 31 capilares / mm²: VEGF: 1925 ± 262; p <0,05), la menor fibrosis periinfarto a los 10 días (contenido de colágeno; placebo: 70, 1 ± 1,7 por ciento; VEGF: 43,5 ± 4,4 por ciento; p < 0,05); la proliferación de mioblastos a los 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días (proteína) posadministración. Conclusión: A los 15 días la transferencia génica de VEGF humano reduce el tamaño de infarto en ovejas mediante angiogénesis, disminución de la fibrosis e inducción de proliferación de mioblastos (miocardiogénesis).

Estudios inmunológicos en un modelo murino de enfermedad de Chagas / Immunological studies in a murine model of Chagas' disease

Los ratones infectados con T. cruzi desarrollan una miocarditis crónica con infiltrado de predomínio de linfocitos "helper" y macrófagos. En el bazo de los animales infectados aparecen linfocitos con acción citotóxica contra cardiocitos adultos singeneicos y en el suero se detectam anticuerpos que ejercen acción citotóxica dependiente de anticuerpo (CCDA) contra cardiocitos singeneicos con mononucleares esplénicos como células efectoras. Fue posible inducir miocarditis y trastornos electrocardiográficos por transferencia de linfocitos esplénicos de ratones chagásicos en receptores singeneicos. En cuanto a la posible existencia de epitopes compartidos entre el miocardio y el T. cruzi, se observó que la inmunización con fracciones subcelulares de T. cruzi o de Crithidia fasciculata produce una miocarditis con evidencia inmunológica de autorreactividad antimiocardio. Inversamente, los animales con miocarditis autoinmune inducida por la inmunización con antígenos cardíacos desarrollan anticuerpos que reconocen epitopes presentes en la membrana plasmática del T. cruzi. La inmunosupresión, si bien reactiva la infección, no modifica el curso de la cardiopatía excepto cuando se utiliza en forma asociada glucocordicoides y drogas tripanocidas, las que disminuyen dramáticamente los trastornos electrocardiográficos y en menor grado la miocarditis. En los animales tratados con drogas tripanocidas se observó la pérdida del estado de premunición a un desafio con dosis fetales de parásitos...

Modification of the pattern of infection and evolution of cardiopathy in experimental Chagas' disease after treatment with immunosuppressive and trypanocidal drugs

Con el fin de indagar si el tratamiento con drogas de acción inmunosupresora puede inducir un agravamiento o reactivación de la enfermedad de Chagas crónica, si esta eventual reactivación puede ser prevenida por la administración simultánea de una droga tripanomicida y si la inmunosupresión puede modificar la evolución de las alteraciones orgánicas en las que se postula la participación del daño histíco, se estudió la acción de dos drogas de frecuente uso en el humano, Betametasona y Ciclofosfamida, y su asociación con Nifurtimox, sobre la evolución de la infección crônica del ratón con el Trypanosoma cruzi. La administración de Betametasona durante 30 días o de Ciclosfosfamida en dosis espaciadas cada 7 días no produjó mortalidad (Tabla 1), pero incrementó el número de animales que presentaban parásitos circulantes y disminuyó la proporción de ratones que presentaban anticuerpos determinantes de la lisis dependente de complemento de formas sanguíneas circulantes de T. cruzi (Tabla 2). La asociación con Nifurtimox previno el aumento de la incidencia de la parasitemia (Tabla 1). No se observó diferencia en la intensidad de las lesiones histológicas de músculo esquelético y cardíaco entre los animales tratados con Betametasona o Ciclofosfamida con los controles no tratados, en tanto que la asociación con Nifurtimox disminuyó las alteraciones del músculo esquelético pero no las cardíacas (Tabla 3). Llamativamente, la asociación de Betametasona con Nifurtimox redujo de manera significativa la incidencia de las alteraciones elkectrocardigráficas (Tabla 4). Se concluye que la administración de Betmetasona o de Ciclofosfamida reactiva la infección crónica del ratón con T. cruzi, que la administración simultánea de Nifurtimoz previene esa reactivación, y que la asociación de esta droga con Betametasona disminuye la incidencia de las alteraciones electrocardiográficas características de la infección crónica del ratón con T. cruzi

Supression of antibody dependent cytotoxicity to Trypanosoma cruzi in chronic chagasic mice after treatment with nifurtimox

Los fluoruros, por mecanismos aun no aclarados, estimulan la formación ósea y son, en consecuencia, usados en el trtamiento de las osteoporisis. Desde un punto de vista terapéutico, uno de los efectos más esperados por la ingesta de fluoruro en pacientes osteoporóticos es la disminución en el índice de fracturas. Si bien esto ocurre, observaciones clínicas sugieren que este efecto es menor que el esperado por el aumento de la mas ósea (ej.: la resistencia por unidad de tejido estaría disminuida en el hueso fluorótico). El o los mecanismos por los cuales el fluoruro conduce a las alteraciones mencionadas, todavía no son bien conocidos, pero como el componente inorgánico ha sido extensamente estudiado, hemos llevado a cabo este trabajo con el objeto de caracterizar cuali y cuantitativamente a los GAG y el colágeno de hueso y cartílago de rata, en función de la ingesta prolongada de fluoruro de sodio. Las variaciónes producidas por la ingesta de fluoruro implican un aumento significativo en al concentración de GAG, después de dos meses de tratamiento, debidas a un incremento en las fracciones correspondientes al condroitín-6-sulfato y dermatán sulfato. Esta modificación en el patrón de distribución de los GAG no es atribuible a variaciones en el peso de las moléculas. aunque otros estudios han informado que no se observan efectos sobre la síntesis de colágeno o de DNA, como consecuencia de la ingesta de fluoruro, nuestros resultados muestran que el contenido de OH-Pro se hall aumentado significativamente luego de 2 meses de tratamiento. Los datos presentados sugieren que las alteraciones óseas inducidas por el fluoruro, podrían ser, al menos en parte debidas a cambios en la concentración y distribución de los GAG y el colágeno en la matriz calcificable de hueso y cartílago de rata