Interacciones moleculares de un flavonoide prenilado con transportadores de antimicóticos dependientes de ATP / Molecular interactions of a prenylated flavonoid with ATP-depending antimycotic transporters

Uno de los principales mecanismos para la resistencia de Candida albicans a azoles es la sobreexpresión de transportadores que extruyen los fármacos antimicóticos y disminuyen su concentración intracelular. Anteriormente nuestros laboratorios habían informado que el flavonoide prenilado 2', 4'-dihidroxi - 5'-(1'''-dimetilalil)-6-prenil pinocembrina (6PP) inhibe en forma competitiva los transportadores cdr, dependientes del ATP, además de ser antimicrobiano per se. En este trabajo realizamos estudios bioinformáticos para analizar los posibles sitios de interacción molecular estereoespecífica del 6PP, fluconazol y adenosín trifosfato (ATP) con los transportadores cdr1 y cdr2. Se confeccionaron los modelos tridimensionales de los ligandos y de los transportadores a través de estudios de homología de datos respecto de otras macromoléculas. Se calculó la variación de energía libre de Gibbs ( G) asociada a 45 modelos de interacción molecular y se estudiaron cdr1 y cdr2 en formacomparativa, dada su similitud estructural. Se seleccionaron los modelos más probables desde el punto de vista termodinámico. El 6PP y el fluconazol podrían competir de diversas maneras por un sitio estereoespecífico que atraviesa la membrana de la levadura. Este sitio, numerado como 1, fue estudiado exhaustivamente, es común a los transportadores cdr1 y cdr2 y aporta selectivamente distintosaminoácidos. Entre estos últimos, los de mayor participación en los modelos de interacción fueron, en cdr1 y cdr2, respectivamente: PHE 754,756 y TYR 747,749 . Se seleccionaron los 9 mejores complejos formados por cada ligando, de acuerdo a su energía de afinidad decreciente (en KJ/mol en mejor modelo de cdr2: 6PP = -9,3; fluconazol = -6,8). Además el flavonoide prenilado competiría con el ATP en el dominio citosólico y con menor probabilidad lo imitaría el fluconazol ( G en KJ/mol en mejor modelo de cdr2: 6P P= -8,2, ATP = -7,6; fluconazol = -6,7)...

Potencialidad terapéutica de los flavonoides prenilados: flavonoides prenilados como potenciales componentes de medicamentos / Therapeutic potential of prenilated flavonoids: prenilated flavonoids as potential components of drugs

Los flavonoides representan un destacado grupo dentro de los compuestos naturales y tienen amplia distribución en el reino vegetal. A ningún otro grupo de compuestos de origen natural se le han atribuido tan numerosas, variadas e importantesactividades en el crecimiento y desarrollo de las plantas. En general, no son tóxicos y presentan múltiples actividades biológicas; algunos de ellos han sido aprobados como principios activos de medicamentos en la Argentina y otros países. En este trabajo se resumen los efectos farmacológicos más relevantes de los flavonoides prenilados, un subgrupo con estructurasde escasa distribución en la naturaleza. Han sido poco estudiados desde el punto de vista químico y farmacológico. Sinembargo, los avances realizados en los últimos años permiten estimar interesantes aplicaciones terapéuticas. Así, por ejemplo, se han reportado sus actividades antimicrobiana, antitumoral, antiinflamatoria y antioxidante. Se dan ejemplos de información científica relacionada primordialmente con flavonoides prenilados extraídos de especies vegetales autóctonas de laArgentina.

Flavonoids are natural compounds synthesized by plants, in which are vital metabolites involved in diverse and important functions such as growth and development. In general, they are innocuous and present many biological activities. In the paper we review the most relevant pharmacological effects of prenylated flavonoids, a subgroup of low distribution in nature that has not been much studied from the chemical and pharmacological points of view. Nevertheless, the advances achieved in the last years allow to estimate interesting therapeutical applications for them. Thus, the antimicrobial, antitumoral, anti-inflammatory and antioxidant activities have been described. Examples of information related to compounds extracted from indigenous plants from Argentina were selected.