Errores innatos del metabolismo. avances en el diagnostico y terapeutica / Inborn errors of metabolism. Advances in diagnosis and therapeutic

Resumen Las novedades en el campo de los errores innatos del metabolismo (EIM) son espectaculares. Se han descrito nuevos EIM, se conoce mejor sus bases fisiopatológicas y las implicaciones para el organismo. Con la llegada de las nuevas técnicas de metabolómica, lípidomica y genómica se han multiplicado los avances en el diag nóstico y permiten explorar nuevas opciones terapéu ticas. Se ha establecido una nueva clasificación de los EIM en base a los más de 1.450 EIM identificados. Está irrumpiendo una nueva especialidad, que es la medici na metabólica. El cribado neonatal se estáempezando a universalizar y nos permite hoy en día, con tándem masas, el diagnóstico de más de 20 enfermedades me tabólicas del período neonatal que tienen opciones de tratamiento. Se están creando unidades de EIM para adultos para seguir niños con EIM que sobreviven a la enfermedad y con cada vez mejor calidad de vida y se diagnostican EIM que debutan en la adolescencia o laedad adulta. Aparecen las terapias personalizadas y las guías de práctica clínica para muchos EIM. Finalmente están emergiendo cada vez nuevas opciones terapéuticas que permiten una mayor supervivencia y mejor calidad de vida. La terapia génica convencional ya se está aplicando en algunos EIM.Sin embargo, las estrategias de edición de genes con terapias de ARN pueden permitir corregir la mutación genética mini mizando los problemas asociados con la terapia génica de compensación convencional.

Abstract The advances in the field of inborn errors of metabo lism (IEM) are spectacular. New IEM have been described, their pathophysiological bases and implications for the organism are better known. With the advent of new metabolomics, lipidomics and genomics techniques, advances in diagnosis have multiplied and allow new therapeutic options to be explored. A new IEM classi fication has been established based on the more than 1.450 IEM identified. A new specialty is emerging, which is metabolic medicine. Neonatal screening is becom ing universal and allows us today, with tandem mass, to diagnose more than 20 metabolic diseases of the neonatal period, with treatment options. IEM units for adults are being created to follow-up children with IEM who survive the disease and with an increasingly better quality of life, and some IEM that start in adolescence or adulthood are diagnosed. Personalized therapies and clinical practice guidelines appear for any IEM. Finally, new therapeutic options are emerging day to day that allow a longer survival and better quality of life. Con ventional gene therapy is already being applied in some IEM. However, gene editing strategies with RNA thera pies may allow the correction of the genetic mutation, minimizing the problems associated with conventional compensation gene therapy.

Eventos paroxísticos que se confunden con epilepsia / Paroxysmal events that are confused with epilepsy

Resumen Los eventos paroxísticos no epilépticos (EPNE) se definen como episodios de aparición brusca y de breve duración que imitan a una crisis epiléptica, originados por una disfunción cerebral de origen diverso y a diferencia de la epilepsia no obedecen a una descarga neuronal excesiva. Su incidencia es mucho más elevada que la epilepsia y pueden aparecer a cualquier edad, pero son más frecuentes en los primeros años de vida. La inmadurez del sistema nervioso central en la infancia favorece que en este período las manifestaciones clínicas sean muy floridas y diferentes de otras edades. Fenómenos normales y comunes en el niño pueden también confundirse con crisis epilépticas. El primer paso para un diagnóstico correcto es establecer si este primer episodio corresponde a una crisis epiléptica o puede tratarse de un primer episodio de EPNE. Es importante seguir un protocolo de diagnóstico, valorando los antecedentes personales y familiares, sin olvidar el examen físico, analizar los posibles factores desencadenantes, los pormenores de cada episodio, si es posible un registro de los episodios, aplicar el sentido común y la experiencia y solamente proceder a los exámenes complementarios básicos como el registro EEG u otras exploraciones en caso de duda o para con firmación diagnóstica. En algunos casos se ha demostrado una base genética. Las opciones terapéuticas son escasas y la mayoría de EPNE tienen una evolución favorable.

Abstract Non-epileptic paroxysmal events (NEPE) are defined as episodes of sudden onset and short duration that mimic an epileptic seizure, caused by a brain dysfunction of diverse origin and, unlike epilepsy, are not due to excessive neuronal discharge. Its incidence is much higher than epilepsy and can appear at any age, but are more frequent in the first years of life. The immaturity of the central nervous system in childhood favors that in this period the clinical manifestations are more spectacular and different from other ages. Normal and common phenomena in children can also be confused with epileptic seizures. The first step for a correct diagnosis is to establish whether this first episode corresponds to an epileptic seizure or could be a first episode of NEPE. It is important to follow a diagnostic protocol, assessing the personal and family history, without forgetting the physical examination, analyzing the possible triggering factors, the details of each episode, if it's possible a record of the episodes, applying common sense and experience and only carrying out basic complementary tests such as EEG recording or others in case of doubt or for diagnostic confirmation. In some cases, a genetic basis has been demonstrated. Therapeutic op tions are scarce and the majority of NEPE have a favorable evolution.

Epilepsia en niños con hemiparesia congénita secundaria a infartos cerebrales vasculares perinatales / Epilepsy in children with congenital hemiparesis secondary to perinatal ictus

El objetivo fue describir la frecuencia, modo de presentación y características de la epilepsia en niños con hemiparesia congénita (HC). Estudio retrospectivo, descriptivo y multicéntrico, basado en la recolección de datos de las historias clínicas de pacientes de 0 a 19 años con HC secundaria a infarto perinatal en diferentes centros de la comunidad de Cataluña. Se incluyeron 310 niños (55% varones y 45% mujeres) de un total de 13 centros de Cataluña. Edad media del debut de las crisis fue de 2 ± 1 año. Presentaron epilepsia el 29.5% (n = 76), el subtipo vascular más frecuente fue el infarto presumiblemente perinatal (51.3%), seguido del accidente isquémico arterial neonatal (18.4%), infarto hemorrágico venoso periventricular (15.8%), infarto hemorrágico neonatal (10.5%) y trombosis venosa neonatal (3.9%). La semiología de las crisis más frecuente fue la focal motora en un 82%, seguida de las focales motoras con bilateralización secundaria en el 23%, focales discognitivas en 13.5%, generalizadas 2% y espasmos 6.5%. El 67.3% se controló con monoterapia y los fármacos empleados fueron el valproato, levetiracetam o carbamacepina. Se identificó el antecedente de estatus eléctrico durante el sueño en 3 pacientes, todos asociados a lesiones extensas que incluían al tálamo. Del total con epilepsia, el 35% debutaron con convulsiones neonatales en los primeros 3 días de vida. El 30% con accidente cerebrovascular perinatal y HC presentan riesgo de padecer epilepsia durante la infancia. Aquellos con infartos isquémicos tienen el riesgo más alto, por lo que requerirán un seguimiento dirigido a detectar precozmente la epilepsia e iniciar tratamiento.

The objective was to describe the frequency, mode of presentation and characteristics of epilepsy in children with congenital hemiparesis (CH). It is a etrospective, descriptive and multicenter study, based on the collection of data from the clinical records of patients from 0 to 19 years with CH secondary to perinatal infarction in different centers of the community of Catalonia. A total of 310 children were included (55% males and 45% females), from a total of 13 centers in Catalonia. Average age of onset of the crises was 2 ± 1 year. Epilepsy was present in 29.5% (n = 76), among which the most frequent vascular subtype was arterial presumed perinatal ischemic stroke (51.3%), followed by neonatal arterial ischemic stroke (18.4%), periventricular venous infarction (15.8%), neonatal hemorrhagic stroke (10.5%) and neonatal cerebral sinovenous thrombosis (3.9%). Semiology of the most frequent seizures was motor focal in 82%, followed by focal motor with secondary bilateralization in 23%, focal discognitive in 13.5%, generalized by 2% and spasms in 6.5%. The 67.3% were controlled with monotherapy and the drugs used were valproate, levetiracetam or carbamazepine. The antecedent of electrical status during sleep was identified in 3 patients, all associated with extensive lesions that included the thalamus. Of the total number of children with epilepsy, 35% began with neonatal seizu res in the first 3 days of life. The 30% of children with perinatal stroke and CH present a risk of epilepsy during childhood. Children with ischemic strock have the highest risk, so they will require a follow-up aimed at detecting prematurely the epilepsy and start a treatment.

Trastornos paroxísticos no epilépticos en el lactante / Non-paroxysmal disorder in infant

Los trastornos paroxísticos no epilépticos (TPNE) se definen como episodios que se repiten periódicamente y que remedan una crisis epiléptica. Su aparición es generalmente brusca y de breve duración, originados por una disfunción cerebral de origen diverso y que no obedecen a una descarga neuronal excesiva (a diferencia de una crisis epiléptica). Su incidencia es diez veces más elevada que la epilepsia y pueden aparecer a cualquier edad, pero son más frecuentes en los primeros años de vida. La inmadurez del sistema nervioso en la infancia hace que en este período las manifestaciones sean muy diversas y diferentes a otras edades. El primer paso para un diagnóstico correcto es un buen interrogatorio y establecer si el episodio puede corresponder a una crisis epiléptica o a un TPNE. El diagnóstico diferencial es muy amplio, especialmente en las primeras edades. Aparte del examen neurológico completo, en caso de duda se debe ampliar el estudio con exámenes complementarios que en la mayoría de las ocasiones serán normales/ negativos. En algunos casos se ha demostrado una base genética. Las opciones terapéuticas son escasas y la mayoría de los TPNE, especialmente en el lactante, desaparecen con la edad sin dejar secuelas.

Non-epileptic paroxysmal disorders (PNED) are defined as events that mimic epileptic seizures. Its onset is usually sudden and short-lived, caused by brain dysfunction of various origins, but not due to excessive neuronal firing. Its incidence is higher than the epilepsy (10:1). They can occur at any age but are most common in children, especially in the first year of life. The immature nervous system in childhood causes in this period, paroxysmal manifestations that are very diverse and different from other ages. Normal and common paroxysmal disorders in children can mimic epileptic seizures. The first step is to establish a correct diagnosis, if the clinical paroxysmal episode is a seizure or PNED. Differential diagnosis is very broad, especially in the first ages. It's necessary a complete neurological examination in case of doubt and the study should be extended with complementary exams, investigations that in most cases will be normal/negative. In some of them, a genetic basis has been shown. Treatment options are limited and most PNED untreated have a favorable outcome.

Orientación diagnóstica de los errores congénitos del metabolismo a partir de la neuroimagen / Diagnostic orientation of congenital errors of metabolism from neuroimaging

Resumen Las enfermedades neurometabólicas constituyen un grupo de patologías poco frecuentes y en notable expansión, de difícil diagnóstico y complicado manejo. Este artículo pretende desarrollar una orientación práctica frente a la sospecha de una enfermedad metabólica, a partir del análisis de la neuroimagen. Es muy importante para el neuropediatra sospecharlas pero siempre en función de los antecedentes , de los signos y síntomas neurológicos (retardo del desarrollo, déficit cognitivo, epilepsia refractaria, distonía, crisis metabólicas o la presencia de signos extraneurológicos inexplicados), de los hallazgos bioquímicos y de la neuroimagen. En muchas ocasiones los hallazgos son totalmente inespecíficos, sin embargo en otras situaciones la neuroimagen, en especial la resonancia magnética craneal (RM), puede ser muy orientadora o simplemente especí ca de una enfermedad metabólica. El examen pormenorizado de la RM valorando el compromiso de la sustancia blanca, de la sustancia gris, de los ganglios basales o del cerebelo podrá orientar hacia un grupo concreto de enfermedades metabólicas. Además con la RM espectroscópica (RME) y con las técnicas de difusión se pueden orientar/diagnosticar algunos errores Innatos del Metabolismo (EIM), seguir la evolución o incluso valorar la respuesta a la terapia.

Abstract Neurometabolic diseases constitute a group of rare diseases and in remarkable expansion, with difficult diagnosis and complicated management. This article aims to develop a practical orientation to the suspicion of a metabolic disease, based on the neuroimaging analysis. Neurological signs and symptoms (developmental delay, cognitive deficit, refractory epilepsy, dystonia, metabolic crises or the presence of unexplained extraneurologic signs) are very important for the neuropediatrician, but always on the basis of their antecedents, biochemical findings and of neuroimaging. In many cases neuroimaging (specially cranial magnetic resonance) (MRI) ndings are totally non-specific, however in other situations the neuroimaging can be very suspicious or simply specific to a metabolic disease. Detailed examination with MRI of white matter, gray matter, basal ganglia, or cerebellum may be directed towards a speci c group of metabolic diseases. In addition to the spectroscopic MRI and di usion techniques, some EIM can be targeted / diagnosed, follow the evolution or even evaluate the response to therapy.

Orientación diagnóstica de las enfermedades neurometabólicas basada en la clínica, estudios metabólicos y neuroimagenológicos / [Guidelines for detection of inborn errors of metabolism based on clinical exam, analytical studies and neuroimaging techniques].

Neurometabolic disorders constitute an expanding and complex field in which it is difficult to diagnose and to acquire a specific education and training. This article tries to develop a practical orientation in the suspicion, clinical exam, biochemical studies and neuroimaging techniques for the detection of inborn errors of metabolism. It is very important for the neuropediatrician to suspect metabolic diseases depending on some of the most frequent unexplained neurological disturbances and symptoms as psychomotor delay, mental retardation, refractory epilepsy, dystonia, metabolic crisis or other extraneurological signs. It is important the diagnosis related to the new emergent therapeutic options, genetic counseling and prenatal diagnosis.

Convulsiones neonatales refractarias / Neonatal refractory seizures

Las convulsiones del período neonatal y del primer año de vida pueden tener un origen, un tratamiento y un pronóstico muy distintos y serán el neonatólogo y el neuropediatra quienes mejor las conozcan y manejen con mayor experiencia. Existen formas graves de encefalopatía epiléptica del período neonatal como el Sídrome Ohtahara o la encefalopatía mioclónica de Aicardi, con un pronóstico muy reservado y una elevada morbimortalidad. Además existen algunas formas de convulsiones y epilepsias del período neonatal y del lactante joven que no responden al empleo de fármacos antiepilépticos (FAEs). En esta situación el iniciar precozmente otro tipo de terapia puede evitar el deterioro neurológico que, sin duda debido a las crisis convulsivas, se producirá y podrá permitir al paciente llevar una vida normal con la única obligación de tomar de por vida una medicación distinta de los FAEs. Revisamos el grupo de defectos metabólicos que dan lugar a convulsiones y epilepsias y cuyo tratamiento es muy distinto al de una epilepsia. Incluimos en esta revisión algunas formas de convulsiones y epilepsias del lactante joven que tienen en la actualidad tratamiento efectivo mediante sustancias totalmente distintas de los FAEs.

Convulsions appearing in the neonatal or first year of life can have a very different origin, treatment or prognosis and it shall be up to the neonatologist or neuropediatrician to resolve the problem since they are the ones who know their patients best. There are severe forms of epileptic encephalopathy in the neonatal period such as Ohtahara syndrome or Aicardi myoclonic encephalopathy with poor prognosis and high morbimortality. Furthermore, there are forms of convulsions and epilepsies during the neonatal and infant period which do not respond to AED. In such cases, it is important to initiate as soon as possible another type of treatment to prevent a neurological deterioration due to repeated convulsion crises and thus allow the patients to lead a normal life with the only obligation to take a different medication from AED during their whole life. We discuss the metabolic defects which lead to convulsions and epilepsies and their various treatments. We also include a revision of some forms of convulsions and epilepsies in the infant insisting on treatments with substances completely different from AEDs.

Moyamoya en la población infantil no asiática. Ampliación de casuística / Moyamoya disease in non Asian population

La enfermedad o síndrome de moyamoya es una rara afección que provoca una oclusión de las carótidas intracraneales y determina una red vascular colateral anormal en la base del cráneo y que, por su aspecto arteriográfico, hace ya más de 50 años un grupo de neurocirujanos japoneses denominaron moyamoya, y de la cual persisten muchas interrogantes sin resolver. Se realizó un estudio descriptivo y longitudinal de 19 niños con síndrome o enfermedad de moyamoya. La edad promedio de inicio fue de seis años. Del total de niños incluidos, doce debutaron en forma aguda con infarto cerebral; dos pacientes (con antecedentes de epilepsia y retraso) lo hicieron, uno con infarto y otro con hemorragia cerebral, otros dos con epilepsia y retraso, uno con trastorno del lenguaje, siendo en los dos restantes un hallazgo casual. Entretanto doce pacientes se consideraron idiopáticos (portadores de enfermedad de moyamoya) y siete asociados a enfermedades sistémicas (síndrome de moyamoya). El diagnóstico inicial se confirmó por angiorresonancia en diez casos y por arteriografía convencional en nueve. El seguimiento promedio fue de cinco años, once evidenciaron progresión clínica y ocho estabilidad, con un seguimiento promedio de siete y dos años respectivamente. Todos mostraron progresión angiográfica. En siete niños se realizaron diez cirugías de revascularización sin complicaciones y con buenos resultados clínicos y angiográficos. Dos niños fallecieron (uno por hemorragia cerebral y otro por un infarto expansivo) y catorce presentaron secuelas leves a moderadas. Resulta importante identificar los niños que se pueden beneficiar con la cirugía de revascularización, una de las pocas opciones terapéuticas para evitar la progresión y complicaciones de esta grave enfermedad.

Moyamoya's disease or syndrome is a rare illness wich causes symptoms of cerebral ischemia due to intracranial arteries' stenosis, with secondary abnormal vasculature networks at the base of the brain. Since the first description of moyamoya disease done by a group of Japanese neurosurgeons more than 50 years ago, this rare illness is still considered an intriguing disease. The clinical features, treatment, imaging findings and outcomes of a series of not Asian children with Moyamoya disease are described in this study. A total of 19 six year old patients were analyzed. The initial presentation in 12 patients was infarctions, 2 with epilepsy and mental retardation, another 2 who had personal history of epilepsy and mental retardation developed symptoms of ischemic stroke (one of them), and hemorrhagic stroke the other one; 1experienced language problems, while in the last two the diagnosis was casual. On the other hand, 12 patientes were considered idiopathic cases (moyamoya's disease) and 7 were related to systemic illnes (moyamoya's syndrome). Initial diagnosis was achieved by magnetic resonance angiography in 10 cases, and conventional angiography in 9. All patients were followed up for a mean period of 5 years. While 11 patients experienced clinical worsening of symptoms, 6 asymptomatic. However, all of them showed angiographic progression. Seven patients underwent bypass surgery with no further complications, 2 passed away and 14 remained with moderate handicaps. A number of surgical procedures have been developed for revascularization, improving the outcome of some of these patients by preventing ischemic and hemorrhagic stroke. Due to the fact that moyamoya disease is not a silent disorder and its progress cause complications, surgical revascularization should always be considered in the management of these patients.