Induced pluripotent stem cells reprogramming: Epigenetics and applications in the regenerative medicine / Células-tronco de pluripotência induzida: papel da epigenética na reprogramação e sua aplicabilidade clínica

Summary Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are somatic cells reprogrammed into an embryonic-like pluripotent state by the expression of specific transcription factors. iPSC technology is expected to revolutionize regenerative medicine in the near future. Despite the fact that these cells have the capacity to self-renew, they present low efficiency of reprogramming. Recent studies have demonstrated that the previous somatic epigenetic signature is a limiting factor in iPSC performance. Indeed, the process of effective reprogramming involves a complete remodeling of the existing somatic epigenetic memory, followed by the establishment of a "new epigenetic signature" that complies with the new type of cell to be differentiated. Therefore, further investigations of epigenetic modifications associated with iPSC reprogramming are required in an attempt to improve their self-renew capacity and potency, as well as their application in regenerative medicine, with a new strategy to reduce the damage in degenerative diseases. Our review aimed to summarize the most recent findings on epigenetics and iPSC, focusing on DNA methylation, histone modifications and microRNAs, highlighting their potential in translating cell therapy into clinics.

Resumo As células-tronco de pluripotência induzida (CTPI) ou do inglês induced pluripotent stem cells (iPSCs) são células somáticas reprogramadas para o estado embrionário por meio da expressão de fatores ectópicos de transcrição específicos, tornando-as um alvo promissor para a medicina regenerativa. Apesar das CTPI compartilharem características embrionárias, como pluripotência e capacidade de autorrenovação, elas possuem uma baixa eficiência de reprogramação, sendo a memória epigenética uma das principais barreiras nesse processo. A epigenética é caracterizada por alterações reversíveis e herdáveis no genoma funcional que não alteram a sequência de nucleotídeos do DNA. Dentre as diferentes modificações epigenéticas, destacam-se metilação de DNA, alterações em histonas e microRNA. Atualmente, sabe-se que o processo de reprogramação efetivo das CTPI envolve um completo remodelamento da memória epigenética somática existente, seguido pelo estabelecimento de uma "assinatura epigenética" que esteja de acordo com o novo tipo de célula a ser diferenciada. Modificações epigenéticas personalizadas são capazes de melhorar o rendimento e a efetividade das CTPI geradas, abrindo uma nova perspectiva para a terapia celular. Nesta revisão reunimos as principais informações sobre os fatores epigenéticos que afetam a reprogramação das CTPI, bem como seus benefícios na aplicação da terapia celular.

Mitocondriopatia na insufuciência cardíaca: efeitos do treinamento físico aeróbico / Mitochondriopathy in heart failure: effects of endurance training

A insuficiência cardíaca é uma síndrome de mau prognóstico, caracterizada por disfunçao cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluído e redução de longividade. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatoplogia da insuficiência cardíaca estabeleceram que, além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-humorais associados à síndrome, alterações mitocondriais (denominadas mitocondriopatias) podem ser nocivas ao tecido cardíaco. Prejuízos no metabolismo energético mitocondrial, com consequente aumento no estresse oxidativo seguido de morte celular programada, são caracteristicas presentes na insuficiência cardíaca. Além disso, alterações na dinâmica mitocondrial, representada por um desequilíbrio entre os processos de fusão e fissão da organela, contribuem para o agravamento da síndrome, uma vez que esses eventos estão relacionados à manutenção da viabilidade celular. Uma importante estratégia não farmacológica utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca é o treinamento físico aeróbico, que, além de contribuir para a melhora da função ventricular, com consequente aumento da tolerância aos esforços e na qualidade de vida desses pacientes, promove importantes adaptações mitocondriais no tecido cardíaco, destacando-se o aumento dos complexos respiratórios mitocondriais e a redução na produção de espécies reativas de oxigênio. Nesse artigo de revisão. será abordada a importância da biologia mitocondrial no contexto cardíaco, retratando aspectos funcionais e morfológicos da organela, bem como sua contribuição para o agravamento da insuficiência cardíaca. Será, também, abordado o papel do treinamento físico aeróbico na reversão da mitocondriopatia observada na síndrome.

Heart failure is a clinical syndrome of poor prognosis characterized by cardiac dysfunction, exercise intolerance, lung edema and reduced longevity. Over the last decades, the knowledge regarding heart failure pathophysiology has established that in addition to hemodynamic and neurohumoral disorders, mitochondrial dysfunctions (called mitochondriopathy) can be deleterious to the heart. Impairment of mitochondrial energy metabolism, with consequent increase in oxidative stress and programmed cell death, is associated to cardiac deterioration in both human failing hearts and heart failure animal models. In addition, changes in mitochondrial dynamic, characterizated by an imbalance between the fusion and fisson processes of the organelle, contribute to the worsening of the pathology, since these events are related to the maintenance of cell viability. Endurance training has been recognized as an important adjuvant in the treatment of heart failure since it improves patient outcomes and quality of life. However, the mechanisms underlying exercise-induced beneficial effect on heart failure are not completely understood. In this review, we describe specific exercise training-mediated changes in mitochondrial function and morphology that contributes to better heart failure prognosis, including improved mitochondrial respiration, reduced oxidative stress and increased mitochondrial fussion.

Efeitos da suplementação de creatina no exercício intermitente de alta intensidade: divergências e recomendações metodológicas / Effects of creatine supplementation on high-intensity intermittent exercise: discrepancies and methodological appraisals

Após breve revisão da literatura existente acerca dos efeitos da suplementação de creatina no rendimento ematividades intermitentes de alta intensidade, o objetivo principal dessa revisão foi discutir diferenças metodológicas dos estudos que possam explicar a divergência encontrada na literatura. Os efeitos da suplementação de creatina no exercício intermitente de alta intensidade são bastante investigados. Embora existam inúmeros achados demonstrando a eficácia desse suplemento nesse tipo de atividade, outras tantas evidências não suportam tal efeito ergogênico. A explicação para essa divergência parece ser multifatorial, porém sempre ligada às questões metodológicas. O modelo do estudo (crossover ou grupos independentes paralelos), a variabilidade individual no conteúdo muscular de creatina, o alto consumo de carnes, o tamanho da amostra, as características do protocolo de exercício (dependência do peso corporal e tempo de intervalo entre as séries), e diferenças de gênero e idade entre estudos são potenciais variáveis que explicam, em maior ou menor magnitude, a discrepância na literatura. Estudos envolvendo homens jovens, com modelo de grupos paralelos, poder estatístico satisfatório, controle da incorporação de creatina muscular, avaliação do consumo alimentar e protocolos de exercícios intermitentes máximos, cujo rendimento não depende do peso corporal, com intervalos de recuperação entre 1 a 6 minutos, tendem a apresentar resultados positivos. Os diversos fatores metodológicos que podem contribuir para a divergência acerca do tema devem ser considerados quando da realização de futuros estudos, bem como no momento da prescrição desse suplemento...

After a brief review of the literature on the effects of creatine supplementation on high-intensity intermittent exercise performance, the main aim of this study was to discuss methodological differences between studies which could explain the discrepancies observed in the literature. The effects of creatine supplementation on high-intensity intermittent exercise performance have been investigated in depth. Although the results of much research demonstrates the efficacy of this supplement, there is just as much evidence that does not support this ergogenic effect. The explanation for this divergence appears to be multifactorial, although it is always linked to methodological characteristics. Study design (crossover or parallel groups), individual variability of muscular creatine content, chronic high meat intake, sample size, exercise protocol characteristics (body weight dependence and time between series), and gender and age all differ between studies and are potentially the variables responsible, to differing extents, for the discrepancies observed in the literature. Studies involving young males, with parallel group design, adequate statistical power, control of the incorporation of creatine into muscles, food intake assessment and intermittent exercise protocols in which performance is independent of body weight and with rest-recovery intervals of 1 to 6 minutes, usually produce positive results. The many methodological factors which can contribute to divergence on the ergogenic effects of creatine should be considered in futures studies, as well as when prescribing creatine supplementation...