Deficiencia de retinoides y consumo de estrógenos como cofactores de riesgo de cáncer cervical / Retinoid deficiency and estrogens as risk cofactors in cervical cancer

La infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) está relacionada con la aparición de cáncer cervical (CC), una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. La infección se produce en la zona de transformación, la región más sensible del cérvix a estrógenos y retinoides. El CC afecta a un bajo porcentaje de mujeres infectadas por HR-HPV y tarda en desarrollarse hasta décadas después de la infección, lo que sugiere que el HR-HPV es necesario pero no suficiente para causar CC. Otros factores son necesarios para la progresión desde la infección por HR-HPV hasta el cáncer, como por ejemplo: uso de anticonceptivos orales por largos períodos, fumar, partos múltiples, falta de micronutrientes, particularmente una dieta baja en retinoides, los cuales alteran la diferenciación epitelial, el crecimiento celular y la apoptosis de las células malignas. La detección precoz del HR-HPV y el manejo de lesiones precancerosas, aunado a un conocimiento detallado de factores de riesgo adicionales, puede ser una estrategia para prevenir esta enfermedad. La presente revisión se enfoca en explicar el efecto de los estrógenos, la deficiencia de retinoides y el HR-HPV en la aparición del CC. Dichos cofactores pueden actuar en conjunto para inducir transformación neoplásica en el epitelio escamoso del cérvix, promoviendo un segundo evento genético o epigenético que lleve a la aparición del CC.

ersistent infection with high-risk human papillomaviruses (HR-HPVs) is involved in cervical cancer (CC),a major cause of cancer mortality worldwide. Infection occurs primarily at the transformation zone (TZ),the most estrogen- and retinoid-sensitive region of the cervix. Development of CC affects a small per-centage of HR-HPV-infected women and often takes decades after infection, suggesting that HR-HPVis a necessary but not sufficient cause of CC. Thus, other cofactors are necessary for progression fromcervical HR-HPV infection to cancer such as long-term use of hormonal contraceptives, multiparity, smo-king, as well as micronutrient depletion and in particular retinoid deficiency, which alters epithelial diffe-rentiation, cellular growth and apoptosis of malignant cells. Therefore, early detection of HR-HPV andmanagement of precancerous lesions together with a profound understanding of additional risk factorscould be a strategy to avoid this disease. In this review we focus on the synergic effect of estrogens,retinoid deficiency and HR-HPVs in the development of CC. These risk factors may act in concert to indu-ce neoplastic transformation in the squamous epithelium of the cervix, setting the stage for secondarygenetic or epigenetic events leading to cervical cancer.

La hemato-oncología molecular y las nuevas estrategias terapéuticas específicas en leucemia / Molecular hemato-oncology and new specific treatment strategies for leukemia

En una elevada proporción de casos de leucemias de nuevo diagnóstico se detectan genes de fusión, los cuales frecuentemente presentan secuencias codificadoras de factores de transcripción. Se ha demostrado que algunas proteínas de fusión como Pml-Rarα inhiben la diferenciación celular, al reclutar complejos correpresores nucleares que mantienen una actividad de histona desacetilasa (HDAC en inglés) sobre promotores de genes específicos importantes en diferenciación de una determinada estirpe celular. Esta represión transcripcional dependiente de HDAC representa una vía común en el desarrollo de leucemia y por lo tanto puede ser un blanco importante de nuevos compuestos terapéuticos. Por otro lado, la oncoproteína Bcr-Abl muestra una alta actividad de tirosina-cinasa, la cual desregula vías de transducción de señales involucradas normalmente en proliferación y apoptosis. Esta actividad aberrante puede ser afectada por inhibidores de transducción de señales (STIs, del inglés), los cuales bloquean la ruta oncogénica y representan un gran avance terapéutico. En esta revisión analizamos con cierto detalle lo que se conoce en la actualidad sobre la represión transcripcional reversible controlada por HDAC y sobre la transducción de señales aumentada por Bcr-Abl. Adicionalmente indicamos que la aplicación de fármacos de bajo peso molecular para el control de las leucemias humanas, basada en el conocimiento de los mecanismos moleculares de la enfermedad, lleva a una remisión clínica, con bajo riesgo de efectos tóxicos secundarios, lo cual está aumentando la mejoría de una alta proporción de los enfermos.

Leukemia-associated fusion genes are detected in a significant proportion of newly diagnosed cases, where genes encoding transcription factors are usually found at one of the breakpoints. Activated fusion proteins such as Pml-Raralpha have been shown to inhibit cellular differentiation by recruitment of nuclear corepressor complexes, which maintain local histone deacetylase (HDAC) in a variety of hematologic lineage-specific gene promoters. This HDAC-dependent transcriptional repression appears as a common pathway in the development of leukemia and could constitute an important target for new therapeutic agents. Alternatively, the Bcr-Abl oncoprotein shows high tyrosine kinase activity and deregulates signal transduction pathways normally involved in both apoptosis and proliferation. This aberrant activity is affected by signal transduction inhibitors (STIs), which block or prevent the oncogenic pathway. In this review, we shed some light on our understanding of both the reversible transcriptional repression controlled by HDAC and the deregulated Bcr-Abl signal transduction pathway. In addition, the administration of low molecular weight drugs for human leukemia treatment based on this knowledge brings about a significant long-term clinical remission and an acceptable risk of toxic effects that should increase the cure rate.

Virus y cáncer humano: genética molecular del cáncer cervicouterino / Virus and human carcinoma: molecular genetic and cervical carcinoma

El cáncer es un proceso multifactorial y con múltiples etapas. Los protooncogenes, antioncogenes y virus oncogénicos están involucrados en el desarrollo de diversas neoplasias. La expresión alterada de los protooncogenes (por mutaciones, rearreglos o amplificaciones), así como la cooperación entre ellos puede llevar a la célula a una estado transformado. Los genes p53 y RB codifican para dos proteínas antioncogénicas que regulan las decisiones celulares de proliferación o diferenciación. La ausencia de RB (pérdida de ambos alelos) lleva a la liberación de factores de transcripción. p53 en su forma mutada, favorece el crecimiento celular. El cáncer cervicouterino ejemplifica claramente la intervención de este tipo de factores en su desarrollo. Los papilomavirus humanos genitales (PVH) estan implicados en su etiología como iniciadores de la proliferación celular. La inactivación de las proteínas antioncogénicas p53 y p105 RB porparte de los oncogenes virales E6 y E7, respectivamente, mantiene el estado de divición celular continua. Adicionalmente, la participación de ooncogenes expresados en forma alterada (c-myc) y otros cofactores contribuyen a modificar los periodos de latencia y la gravedad de la enfermedad

Therapeutic uterine-cervix cancer vaccines in humans

Infection with high-risk human papillomavirus (HPV) types is involved in early stages of uterine-cervix cancer development. The virally encoded E6 and E7 oncoproteins behave as tumor-specific antigens and represent targets for a vaccine designed to control HPV-induced tumors. Using either proteins or peptides based on E6 and E7 oncoproteins of HPV 16 and 18, phase I clinical trials of therapeutic vaccines against HPV-associated cervical cancer have recently been reported. Although the effectiveness of these vaccines cannot be evaluated in such small studies, they constitute an important step toward the development of therapeutic uterine-cervix cancer vaccines. A polytope DNA vaccination approach combined with immunomodulatory cytokines may offer an excellent strategy to reduce the risk of relapse and metastasis following conventional therapies

Cáncer cérvico-uterino. Influencia de los genes celulares y de los virales: implicaciones en el desarrollo de vacunas / Cervico-uterine Cancer. The influence of cellular and viral genes: implications in vaccine development

El cáncer humano constituye un importante problema de salud; en particular, el cáncer cérvico-uterino es frecuente en países latinoamericanos. Los oncogenes activados (myc y ras, por ejemplo) y los antioncogenes (p53 o Rb), al inactivarse participan en los múltiples pasos de la carinogénesis. Además, algunos virus están asociados con el cáncer humano. Por ejemplo, los papilomavirus humano (PVH) de alto riesgo están involucrados en carcinoma cérvico-uterino. La tipificación del PVH es importante para el diagnóstico y el pronóstico de esta enfermedad. El entendimiento de la bioquímica y de la genética molecular de los genes supresores de tumor, de los congenes celulares y de los virus tumorigénicos, abre nuevas posibilidades en el diagnóstico, la vacunación, así como en la terapia del cáncer cérvicouterino

Epidemiología molecular de cánceres de alta incidencia en México / Molecular epidemiology of high incidence cancers in Mexico

En este trabajo presentamos la situación epidemiológica molecular actual en México con respecto a la presencia de secuencias de ADN de virus de papiloma humano (VPH) en pacientes afectadas por cáncer cérvicouterino (CaCu) y en mujeres asintomáticas clínicamente normales. Encontramos, por PCR, que en un 82-85 por ciento de las neoplasias cervicales y en el 31 por ciento de las mujeres normales están presentes dichas secuencias. En cuanto a leucemias, otro cáncer de muy alta incidencia en México, investigamos la frecuencia de los rearreglos brc-abl y e2a-pbxl en pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) y Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) mediante la tecnología de RT-PCR. Encontramos que un 66 por ciento de los niños con pre B-LLA presentan el rearreglo e2a-pbxl, un 46 por ciento de los adultos con LLA CALLA(+) presentan el rearreglo bcr-abl y el 100 por ciento de los pacientes con LGC tuvieron el rearreglo bor-abl. Esta tecnología y los resultados presentados permiten un mejor diagnóstico, pronóstico y terapia de las mencionadas neoplasias

Different arrangement of human papillomavirus E2 binding sites distinguishes cutaneous types from those associated with mucosal lesions

High-risk-type human papillomavirus DNA sequences are found in a high percentage of carcinomas from the uterine-cervix, with the viral E1-E2 gene region usually disrupted and the E6 and E7 oncoproteins consistently expressed. The E2 protein is known to repress early transcription from genital HPV promoters having a proximal E2 binding site (2BS) close to the TATA box. On the contrary, the E2 protein activates cutaneous early promotes, the E2 protein activates cutaneous early promoters having a longer distance between these sites. Using an in vivo approach we analyzed the regulation, by the BPV-1 E2 protein, of a natural HPV-18 promoter where proximal E2BS were placed at variable positions relative to the TATA box, and of heterologous promoters where E2BS was placed upstream of any other known DNA-binding elements. Our results confirm that the E2 protein represses or activates HPV early gene transcription depending on the distance between the TATA box and the proximal E2BS

Aspectos moleculares de los papilomavirus humanos y su relación con el cáncer cérvico-uterino / Molecular aspects of human papillomaviruses and their relationship to uterine-cervix carcinoma

Los papilomavirus son responsables del desarrollo de lesiones epiteliales benignas y malignas en mamíferos. Más de 60 tipos diferentes de papilomavirus humanos (HPVs) han sido aislados hasta ahora: algunos de ellos participan de manera importante en el desarrollo del cáncer cervical. El DNA de los tipos de 90 por ciento de los carcinomas genitales. La integración del DNA viral en el genoma celular puede ser un paso importante en el desarrollo de la enfermedad. Dos genes tempranos de los HPVs (E6 y E7) están involucrados en la inmortalización celular. Otro gen temprano (E2) participa en el control de la expresión de los oncogenes, al unirse directamente a regiones conservadas del genoma viral como celular, interactúan con la región regulatoria de los HPVs, y participan en la regulación de la transcripción de los oncogenes E6 y E7. Factores celulares, tales como el sistema inmune, oncogenes o antioncogenes, parecen jugar un papel importante en la carcinogénesis asociada con los HPVs.

Prevalence in two Mexican cities of human papilomavirus DNA sequences in cervical cancer

El cáncer cérvico uterino (CaCU) ocupa el 30 por ciento de todas las neoplasias de la mujer en México, resultando una de las principales causas de muerte por cáncer. En un estudio anterior en la ciudad de México, nuestro grupo reportó que sólo cinco de 16 muestras analizadas por transferencia Southern contenían secuencias virales integradas del papilomavirus humano tipo 16 (HPV16). En el presente trabajo, hemos extendido esta observación en un estudio comparativo de las ciudades de México, D!F!, y Monterrey, Nuevo León, incluyendo además otro tipo viral, el papilomavirus humano tipo 18 (HPV18), para determinar la frecuencia con la que se presentan en población mexicana los dos tipos de papilomavirus humanos más comunes en CaCU. Se determinó en primera instancia que la prevalencia de secuencias del HPV16 era similar en ambas poblaciones (4 de 14 para la ciudad de México y 6 de 23 para Monterrey); sin embargo, la presencia de secuencias de HPV18 fue aún más baja (una de 14 y una de 10, para las ciudades de México y Monterrey, respectivamente). En todos los tumores, las secuencias virales se encontraron integradas al genoma celular. Nuestros resultados muestran que existen una relativamente baja proporción de HPV16 Y 18 en tumores cervicales de población mexicana, sugiriendo que otros tipos de papilomavirus humanos o la presencia de un nuevo factor de riesgo (p.ej., activación de oncogenes) están involucrados en el desarrollo del CaCU en México.

Estudio de la subespecie II0 de la RNA polimerasa II en células de riñon de mono; elevada proporción de la subnidad II0 determinada mediante inmunodetección / Study of subespecies II0 o RNA polymerase II in monkey kidney cells; high proportion of II0 subnutrity determined by immunobloting

La RNA polimerasa II es respondable de la síntesis de RNA mensajero en organismos eucariontes. Algunas preparaciones de esta enzima presentan 3 formas llamadas II0, IIa y IIB. Utilizamos la metodología de transferencia e inmunodetección de proteínas en filtro de nitrocelulosa, para conocer la proporción d elas distintas formas de esta enzima en células de riñon de mono en cultivo (CVI). Encontramos que la subespecie II0 (con una subúnidad mayor de 240.000 d) representa una fracción importante de la RNA polimerasa II de estas células, contrario a lo comúnmnete observado en preparaciones purificadas de la enzima, en donde las subespecies IIA y IIB son mayoritarias. Mediante el empleo de la mencionada metodológia detectamos subunidades específicas de la enzima, en preparaciones de células, núcleo y cromatina "parcialmente purificada". Esto nos permitió analizar directamente la estructura de la enzima, sin utilizar los procedimientos tradicionales de purificación, los cuales resultan en una pérdida selectiva de la suespecie IIo; la enzima II0 no solo parece representar una alta proporción de la RNA polimerasa II en estas células, sino que además la encontramos asociada principalmente con la cromatina celular