Pediatric cancer and Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like syndromes: a review for the pediatrician / Câncer pediátrico e síndrome de Li-Fraumeni/Li-Fraumeni- like: uma revisão para o pediatra.

Summary Introduction: cancer is the second leading cause of death in children between the ages of 0 and 14 years, corresponding to approximately 3% of all cases diagnosed in Brazil. A significant percentage (5-10%) of pediatric cancers are associated with hereditary cancer syndromes, including Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like syndromes (LFS/LFL), both of which are caused by TP53 germline mutations. Recent studies have shown that a specific TP53 mutation, known as p.R337H, is present in 1 in 300 newborns in Southern and Southeast Brazil. In addition, a significant percentage of children with LFS/LFL spectrum tumors in the region have a family history compatible with LFS/LFL. Objective: to review clinical relevant aspects of LFS/LFL by our multidisciplinary team with focus on pediatric cancer. Methods: the NCBI (PubMed) and SciELO databases were consulted using the keywords Li-Fraumeni syndrome, Li-Fraumeni-like syndrome and pediatric cancer; and all manuscripts published between 1990 and 2014 using these keywords were retrieved and reviewed. Conclusion: although LFS/LFL is considered a rare disease, it appears to be substantially more common in certain geographic regions. Recognition of population- specific risks for the syndrome is important for adequate management of hereditary cancer patients and families. In Southern and Southeastern Brazil, LFS/ LFL should be considered in the differential diagnosis of children with cancer, especially if within the spectrum of the syndrome. Due to the complexities of these syndromes, a multidisciplinary approach should be sought for the counseling, diagnosis and management of patients and families affected by these disorders. Pediatricians and pediatric oncologists in areas with high prevalence of hereditary cancer syndromes have a central role in the recognition and proper referral of patients and families to genetic cancer risk evaluation and management programs. .

Resumo Introdução: o câncer é a segunda principal causa de morte em crianças com idades entre 0 e 14 anos, correspondendo a cerca de 3% de todos os casos diagnosticados no Brasil. Um percentual significativo (5-10%) dos cânceres pediátricos são associados a síndromes hereditárias para câncer, incluindo Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like síndromes (LFS/LFL), causadas por mutações germinativas no gene TP53. Estudos recentes têm demonstrado que uma mutação específica em TP53, conhecida como p.R337H, está presente em 1 em 300 recém-nascidos no Sul e Sudeste do Brasil. Além disso, um percentual significativo de crianças com tumores do espectro LFS/LFL na região têm uma história familiar compatível com a síndrome. Objetivos: revisão dos aspectos clínicos relevantes da LFS/LFL por equipe multidisciplinar, com foco no câncer pediátrico. Métodos: o NCBI (PubMed) e SciELO foram consultados, usando as palavras-chave síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Li-Fraumeni-like e câncer pediátrico. Todos os artigos publicados entre 1990 e 2014 usando essas palavras- chave foram recuperados e revisados. Conclusão: apesar de LFS/LFL ser considerada uma doença rara, ela parece ser mais frequente em certas regiões. Reconhecer os critérios e condutas para identificação de pacientes em risco para LFS/LFL é fundamental para o manejo adequado dos pacientes com câncer hereditários e suas famílias. Devido à complexidade dessas síndromes, a abordagem multidisciplinar deve ser realizada. Pediatras e oncologistas pediátricos em áreas com alta prevalência de síndromes hereditárias de câncer têm um papel central no reconhecimento e encaminhamento adequado dos pacientes e famílias para programas de avaliação do risco de câncer genético e de gestão. .

Estimativa de risco de câncer de mama, índice de massa corporal e densidade mamária em uma população de mulheres carentes submetida a rastreamento de mamografia / Breast cancer risk estimates, body mass index and breast density in women submitted to mammographic screening in an underserved population

Vários modelos de estimativa do risco de câncer de mama foram criados e, entre estes, o modelo de Gail é comumente usado; no entanto, em mulheres latino-americanas submetidas a rastreamento mamográfico, não há estudos sobre o seu desempenho. Os objetivos do presente estudo foram estimar o risco de câncer de mama, utilizando o modelo de Gail 2 e verificar a prevalência de fatores de risco para a doença (índice de massa corporal, densidade mamográfica e classificação Breast Imaging Reporting and Data System), e sua relação com a estimativa de risco para câncer de mama (BCRE). Os dados clínicos de 3.665 mulheres (40-69 anos) participantes de um programa de rastreamento mamográfico no Brasil foram obtidos por revisão de prontuários. As BCRE foram calculadas utilizando modelo de Gail 2. A média da estimativa de risco em 5 anos foi de 1,0% (0,4-4,8%; desvio padrão, DP=0,4%) e ao longo da vida foi de 7,9% (2,6-39,0%, DP=2,6%). Em 6,7% da amostra, a BCRE foi ?1,67%. Quando avaliaram-se os fatores de risco não incluídos no modelo de Gail 2, observou-se associação entre aumento da densidade da mama e maior BCRE (p<0,001). As BCRE obtidas foram semelhantes às observadas em outros países. Nenhum dos fatores de risco para câncer de mama incluídos no modelo Gail 2 foram superestimados. A densidade mamográfica aumentada foi observada em mulheres com maior BCRE. A inclusão da densidade mamográfica no modelo de Gail 2 pode aumentar o seu desempenho.

GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms, breast cancer risk factors and mammographic density in women submitted to breast cancer screening / Polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1, fatores de risco para câncer de mama e densidade mamográfica em mulheres submetidas a rastreamento mamográfico

Genetic polymorphisms in genes related to the metabolism of xenobiotics, such as genes of the glutathione S-transferases (GSTM1, GSTT1, and GSTP1) superfamily have been associated with an increased risk for breast cancer (BC). Considering the high incidence of BC in the city of Porto Alegre in southern Brazil, the purpose of this study was to characterize genotypic and allelic frequencies of polymorphisms in GSTM1, GSTT1, and GSTP1, and correlate these molecular findings with established risk factors for breast cancer including mammographic density, in a sample of 750 asymptomatic women undergoing mammographic screening. Molecular tests were performed using the multiplex polymerase chain reaction (PCR) for GSTM1 and GSTT1, and quantitative PCR for GSTP1 polymorphisms. Overall, the frequencies of GSTM1 and GSTT1 null genotypes were 45% and 21%, respectively. For GSTP1 polymorphism, genotypic frequencies were 44% for the Ile/Ile genotype, 44% for the Ile/Val genotype, and 12% for Val/Val genotype, with an allelic frequency of 66% for the wild type allele in this population, similar to results of previous international publications. There was a statistically significant association between the combined GSTM1 and GSTT1 null genotypes (M-/T-) and mammographic density in post menopausal women (p = 0.031). When the GSTT1 null (T-) genotype was analyzed isolated, the association with mammographic density in post menopausal women and in the overall sample was also statistically significant (p = 0.023 and p = 0.027, respectively). These findings suggest an association of GSTM1 and GSTT1 null genotypes with mammographic density.

Polimorfismos genéticos em genes relacionados com o metabolismo de xenobióticos, como os genes da superfamília das glutationa S-transferases (GSTM1, GSTT1 e GSTP1) têm sido associados com o aumento do risco para câncer de mama (CM). Considerando a alta incidência de CM na cidade de Porto Alegre, região Sul do Brasil, a proposta deste estudo foi caracterizar genótipos e frequências alélicas dos polimorfismos GSTM1, GSTT1 e GSTP1, e correlacionar esses achados moleculares com fatores de risco já estabelecidos para câncer de mama, incluindo densidade mamográfica, em uma amostra de 750 mulheres assintomáticas durante o rastreamento mamográfico. Para os testes moleculares foi utilizado multiplex da reação em cadeia de polimerase (PCR) para GSTM1 e GSTT1, e PCR quantitativo para o polimorfismo GSTP1. As frequências dos genótipos GSTM1 e GSTT1 nulos foram 45% e 21%, respectivamente. Para o polimorfismo GSTP1, as frequências genotipicas foram: 44% para o genótipo Ile/Ile, 44% para o genótipo Ile/Val e 12% para o genótipo Val/Val. A frequência do alelo lle nesta população foi 66%, semelhante a outros estudos. Houve uma associação significativa entre a combinação dos genótipos (T-/M-) nulos e densidade mamográfica nas mulheres pós-menopáusicas (p = 0,031). Quando analisamos isoladamente o genótipo GSTT1 nulo (T-) também encontramos uma associação significativa com a densidade mamográfica nas mulheres pós-menopáusicas (p = 0,027) e na amostra total. Estes achados sugerem uma associação dos genótipos (T-/M-) nulos com densidade mamográfica.

Estimação da probabilidade de mutação germinativa através da história familiar / Estimation of the probability of mutation through the family history

Introdução: Cerca de 10% de todos os tumores são primariamente causados por mutações germinativas de alta penetrância em genes de predisposição ao câncer. Indivíduos portadores dessas mutações têm risco significativamente maior de desenvolver câncer que não portadores e estratégias de redução de risco podem ser implementadas se estas pessoas forem identificadas. Essa identificação pode ser feita pela estimativa da probabilidade de mutação através da história pessoal e familiar do probando. Objetivo: Descrever um dos métodos utilizados para estimar a probabilidade de um indivíduo ser portador ou não de uma mutação germinativa em dois genes associados a uma determinada doença mendeliana, condicionada a sua história familiar (HF). Metodologia: Foi realizada a estimativa da frequência populacional da mutação em dois genes de predisposição ao câncer de mama e ovário aplicando-se a fórmula de Bayes e o teorema da probabilidade total à história familiar do indivíduo, a probabilidade dele possuir mutação considerando determinada história familiar. Resultados e conclusão: São apresentadas e analisadas as equações utilizadas no cálculo da probabilidade de uma mutação germinativa em dois genes (BRCA1 e BRCA2) associados a um desfecho específico, que é a síndrome de predisposição ao câncer de mama e ovário. Os cálculos foram feitos para incorporar a informação de dois genes, mas as fórmulas podem ser estendidas para mais genes ou para apenas um. O modelo poderá ser aplicado à população brasileira quando a probabilidade de desenvolver câncer de mama ou ovário, dado o status genético de BRCA1 e BRCA2, para esta população for conhecida.

Background: About 10% of all malignancies are primarily caused by germline, high-penetrance mutations in cancer predisposition genes. Carriers of such mutations are at an increased lifetime risk of developing multiple cancers, as compared to non-carriers and strategies for cancer risk reduction are available if these at-risk individuals are identified. This can be done by estimating the probability that a given individual is a carrier of a germline mutation, based on his/her personal and familial history of cancer. Aim: Describe one of the methods used to estimate probability of carrying a germline mutation in two genes associated with a mendelian disease according to family history. Methods: Na estimate of the populational frequency of germline mutations in two breast and ovarian cancer predisposition genes was done using the Bayes formula and the probability theorem taking into account the cancer family history of the proband. Results and conclusion: The equations used in the calculations of probability for a given mutation in two genes (BRCA1 e BRCA2) are presented and analysed in relation to a specific outcome, the hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome. Calculations were done to incorporate the information of both genes, but the same formulas may be used for inclusion of more genes or only one gene. This model may be applied to the Brazilian population once the probability of developing breast and ovarian cancer, given a specific genetic status of BRCA1 and BRCA2 (mutation penetrance) is determined for this population.

Identificação e acompanhamento de mulheres com risco aumentado para câncer de mama / Identification and screening of women with increased risk for breast cancer

A identificação de mulheres com aumento da probabilidade de desenvolverem câncer de mama é fundamental para se tentar definir grupos de risco e, dessa forma, oferecer modelos preventivos que possam ser particularizados e opções de manejo harmoniosamente decididas entre médicos e pacientes. Este artigo visa a sugerir rotinas e fornecer orientações a médicos generalistas, ginecologistas e mastologistas sobre o tema (AU)

The identification of women with an increased risk of developing breast cancer is essential to guide which patients would benefit from specific preventive interventions and strict breast cancer screening strategies. In this article we discuss how high risk patients can be identified and discuss general guidelines that clinicians, gynecologists and mastologists may use to direct at-risk patients to intervention programs (AU)

Population prevalence of hereditary breast cancer phenotypes and implementation of a genetic cancer risk assessment program in southern Brazil

In 2004, a population-based cohort (the Núcleo Mama Porto Alegre - NMPOA Cohort) was started in Porto Alegre, southern Brazil and within that cohort, a hereditary breast cancer study was initiated, aiming to determine the prevalence of hereditary breast cancer phenotypes and evaluate acceptance of a genetic cancer risk assessment (GCRA) program. Women from that cohort who reported a positive family history of cancer were referred to GCRA. Of the 9218 women enrolled, 1286 (13.9 percent) reported a family history of cancer. Of the 902 women who attended GCRA, 55 (8 percent) had an estimated lifetime risk of breast cancer ³ 20 percent and 214 (23.7 percent) had pedigrees suggestive of a breast cancer predisposition syndrome; an unexpectedly high number of these fulfilled criteria for Li-Fraumeni-like syndrome (122 families, 66.7 percent). The overall prevalence of a hereditary breast cancer phenotype was 6.2 percent (95 percentCI: 5.67-6.65). These findings identified a problem of significant magnitude in the region and indicate that genetic cancer risk evaluation should be undertaken in a considerable proportion of the women from this community. The large proportion of women who attended GCRA (72.3 percent) indicates that the program was well-accepted by the community, regardless of the potential cultural, economic and social barriers.