Evolution of hepatitis C virus-specific T cell responses and cytokine production in chronic hepatitis C patients treated with high doses of interferon-alpha

OBJECTIVE: To assess the evolution of in vitro T cell response to hepatitis C virus (HCV) Core, E1, E2 and NS3 antigens in 10 patients with chronic hepatitis C, before, during and after a high dose interferon alpha (IFN-alpha) therapy, and to evaluate the influence of IFN-alpha on the in vivo and in vitro production of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interferon-gamma (IFN-gamma). METHODS: T cell response to HCV antigens was evaluated by lymphoproliferation assays. In vivo and in vitro cytokine production was evaluated at weeks 0, 4, 8, and 12 of IFN-alpha therapy by enzyme immunoassays. RESULTS: In general, of all HCV antigens tested throughout the follow-up, those belonging to the Core region were the most immunostiumlatory. This observation was valid in IFN-alpha responders as well as IFN-alpha non-responders. The lymphoproliferative response to HCV antigens increased during IFN-alpha therapy. Serum levels of TNF-alpha were significantly increased in HCV patients, and six out of ten patients showed increased IFN-gamma serum levels. A significant decrease of IFN-gamma levels was observed during therapy and the same trend was seen for TNF-alpha. Mitogen-stimulated TNF-alpha and IFN-gamma production before therapy did not differ from that of normal controls, however, the cytokine production was reduced at week 4 of therapy, corresponding with a clinical improvement. A return to pretreatment values was observed after 8 weeks of therapy. CONCLUSIONS: a) Core antigens are the most immunostimulatory HCV antigens at the T cell level in chronic hepatitis C patients; b) High dose IFN-alpha therapy induces an increase in lymphoproliferative response to HCV antigens; c) Serum levels of TNF-alpha are increased in HCV patients; d) High dose IFN-alpha therapy induces a decrease in serum levels of IFN-gamma; e) High dose IFN-alpha therapy induces a transiently decreased mitogen-induced TNF-alpha and IFN-gamma production.

Inmunología de la hepatitis C / Immunology of hepatitis C

Esta revisión resume lo que actualmente se sabe acerca de las respuestas inmunes celular y humoral al virus de la hepatitis C. Los resultados de estudios sobre inmunogenicidad de las proteínas virales reportados hasta ahora son analizados, y los puntos de controversia acerca de la inmunología e inmunopatología de la hepatitis C son discutidos. Un cúmulo de evidencia apoya la existencia en sujetos infectados por el virus de la hepatitis C de fuertes respuestas inmunes humoral y celular. Las regiones inmunodominantes del virus de la hepatitis C al nivel de las células B y para células T CD4+ restringidas al CMH clase II son las proteínas Core, NS3 y NS4. Por su parte, los linfocitos T citotóxicos CD8+ que infiltran el hígado reconocen epítopes en la proteínas Core, E1, E2/NS1 y NS2 de una manera restringida al CMH clase I. Las respuestas de linfocitos citotóxicos a Core, NS3, NS4 y NS5 han sido detectadas en sangre periférica de pacientes crónicamente infectados con el virus de la hepatitis C. Aunque estas respuestas de células B y T pueden contribuir a eliminar el virus, en la mayoría de los casos no son capaces de resolver infecciones crónicas. Ningún epítope protector de células B o T ha sido encontrado hasta ahora. Es cada vez más claro que la respuesta inmune juega un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad hepática en pacientes con hepatitis C