RESUMO
Metástases hepáticas são a maior causa de morte em pacientes com câncer colorretal. Apesar dos tratamentos através de cirurgia e quimioterapia, o prognóstico destes pacientes permanence desfavorável. Portanto, há uma grande necessidade de se desenvolver novas estratégias terapêuticas, através da utilização de um bom modelo animal. Enxertos derivados de Paciente (PDX), são modelos pré-clínicos que representam com acurácia a individualidade do câncer humano. A doença metastática pode também ser reprodizida através da implantação ortotópica do tumor no orgão correspondente no camundongo. Testes com diferentes tratamentos baseados na assinatura genética do tumor podem ser realizados no modelo pré-clínico contribuindo no tratamento do paciente. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo de enxerto tumoral de metástase hepática de cancer colorretal, a partir de fragmento tumoral fresco implantado no parênquima hepático de camundongos atímicos nude. Nós reproduzimos com sucesso tumores metastáticos de pacientes para camundongos, e propagamos em três passagens de camundongos. As características morfológicas e imuno-histoquímicas demonstraram que os enxertos recriaram a arquitetura tumoral e expressaram as proteínas de reparo MLH1, MSH2, MSH1, e PMS2. Após a primeira passagem o tempo de crescimento tumoral variou de 153-281 dias para 27-99 dias sem perda de identidade tumoral. Doença linfoproliferativa pós-transplante foi observada em um caso. Este piloto obteve sucesso em estabelecer institucionalmente a plataforma pré-clínica PDX permitindo estudar novas estratégias terapêuticas, progressão da doença, biomarcadores e resposta a tratamento
Liver metastasis is the major cause of death for patients with colorectal cancer. Despite treatment with surgery and chemotherapy, patient outcomes are quite unfavorable. Thus, there is an urgent need to develop new treatment strategies, with the associated establishment of good animal models. Patient-derived xenografts (PDX) are preclinical models that accurately represent the individuality of human cancer. Metastatic disease can also be modeled using orthotopic implantation to the corresponding mouse organ to test various treatments based on individualized gene signatures of the human tumor, and results can inform clinical decision-making. The objective of this study was develop metastatic colorectal tumors in athymic nude mice, implanting fresh tumor fragments into mouse liver parenchyma. We successfully propagated metastatic tumors from patients in mice, serially implanted in second and third-generation mice. Morphologic and immunohistochemical characteristics indicate that xenografts recreate the tumor architecture and mismatch repair gene expression for MLH1, MSH2, MSH1, and PMS2. After tumor implantation during first passage, the time of tumor growth decreased from 150 to 250 days to 30 to 100 days, without loss of tumor identity. Post-transplantation lymphoproliferative disease was observed in one case. This pilot study was successful in establishing the institutional PDX preclinical platform to study new therapeutic strategies, disease progression biomarkers, and treatment responsiveness