Confecção de um modelo experimental in vitro do espaço subaracnóide eqüino para teste de opióides hiperbáricos / Making of an in vitro experimental model of equine subarachnoid space to test hyperbaric opioids

Com o objetivo de avaliar as características de distribuição de agentes hiperbáricos no líquido cérebro-espinhal (LCE) eqüino, é apresentado um modelo in vitro do espaço subaracnóide confeccionado em policloreto de vinila (PVC) transparente, no qual se adaptou um cateter para a infusão contínua de glicose a 10 por cento, morfina hiperbárica, buprenorfina hiperbárica e metadona hiperbárica marcadas com azul de metileno para permitir a visualização da distribuição destas substâncias no LCE. Avaliaram-se a distância alcançada pelos diferentes agentes minuto a minuto e a forma de distribuição dos mesmos. Todas as substâncias testadas mostraram comportamento de distribuição vertical a partir da extremidade do cateter, quando se deu o início da migração cranial no LCE, sendo que o avanço máximo registrado foi aos 15 minutos após o término da infusão, com migração de 15cm para glicose a 10 por cento, 13cm para a morfina hiperbárica, 18cm para a buprenorfina hiperbárica e 17cm para a metadona hiperbárica. O modelo proposto mostrou-se eficiente para a avaliação do comportamento físico dos agentes hiperbáricos no interior do espaço subaracnóide, oferecendo a possibilidade de teste de substâncias a serem utilizadas pela via subaracnóide de cavalos.

The aim of this study was to evaluate the distribution characteristics of hyperbaric solutions in equine cerebrospinal fluid (CSF), in an in vitro model of the subarachnoid space. The model was made with transparent PVC in which a catheter was adapted to infuse 10 percent glucose, 10 percent hyperbaric morphine, hyperbaric buprenorphine, and hyperbaric methadone, dyed with methilene blue in order to visualize the solutions distribution in the CSF. The distance in cm reached by the different agents every minute as well as the pattern of distribution were evaluated. All tested solutions distributed itself in a forward and vertically pattern from the tip of the catheter. Maximum distance reached after 15 minutes were 15cm for 10 percent glucose, 13cm for hyperbaric morphine, 18cm for hyperbaric buprenorphine, and 17cm for hyperbaric methadone. The proposed model was efficient to evaluate the distribution pattern of hyperbaric solutions in equine CSF, offering a new possibility to physically test the administration of solutions in the equine subarachnoid space.

Subarachnoidally administered hyperbaric morphine, buprenorphine, methadone, and 10 percent dextrose on cardiopulmonary function and behavior in horses

The study was done to compare the heart rate, arterial blood pressure, arterial blood gases, respiratory rate, body temperature, and behavior after subarachnoid administration of hyperbaric morphine (MorphineD10), buprenorphine (BuprenorphineD10), methadone (Methadone D10), and 10 percent dextrose (D10) in conscious horses. Six adult horses were studied. Treatments were administered into the lombo-sacral subarachnoid space through an epidural catheter, MorphineD10 at 0.01mg kg-1, BuprenorphineD10 at 0.001mg kg-1, MethadoneD10 at 0.01mg kg-1, and 10 percent dextrose as a control group. The results showed that there are minimum changes in heart and respiratory rate, blood gases, blood pressure, and body temperature after subarachnoid administration of hyperbaric opioids in horses. No sedation and nor motor impairment or behavioral changes occur.

O estudo foi realizado com a finalidade de comparar a freqüência cardíaca, a pressão sanguínea arterial, à análise de gases, a freqüência respiratória, a temperatura corpórea e o comportamento de eqüinos após a administração subaraquenóide de morfina hiperbárica (MorfinaD10), buprenorfina hiperbárica (BuprenorfinaD10), metadona hiperbárica (MetadonaD10) e dextrose 10 por cento (D10). As doses de MorphinaD10 (0.01mg kg-1), BuprenorfinaD10 (0.001mg kg-1), MetadonaD10 (0.01mg kg-1) e dextrose 10 por cento (grupo controle, 5ml) foram administradas no espaço subaracnóide da região lombo-sacra de seis cavalos adultos, por meio de um catéter epidural. Os resultados mostraram alterações mínimas nas freqüências cardíaca e respiratória, na análise de gases, na pressão arterial e na temperatura corpórea após a administração subaracnóide de opióides hiperbáricos em cavalos. Os animais não apresentaram sedação, ataxia nem alteração comportamental.

Identification of multi-drug resistance gene (MDR1) in equine ileum

P-glicoproteína (P-gp) é uma membrana de transporte expressa pelo gene de resistência múltipla (MDR1), presente em diversos tecidos e normais e células tumorais. Embora o gene MDR1 e a P-gp já tenham sido identificados em diferentes espécies, ainda não se têm informacões com relacão à especie equina. O gene MDR1 e a P-gp são capazes de interferir com a bioviabilidade e a disposicão de diversos fármacos, alterando a farmacocinética e a farmacodinâmica dos mesmos. A presenca do gene MDR1 e da P-gp no sistema nervoso central impede a entrada de certos fármacos neste tecido e, no trato gastrointestinal, eles reduzem a absorcão de fármacos e aumentam sua eliminacão. Neste estudo, comprovou-se pela primeira vez, a presenca do gene MDR1 no íleo de eqüinos. Sugere-se que estudos futuros sejam realizados para a determinacão do impacto da presenca da P-glicoproteína nos efeitos de diversos fármacos em eqüinos.

First report on spinal hyperbaric opioids in horses

Este estudo relata pela primeira vez o uso de opioide hiperbárico por via espinhal em cavalos, administrado através de um cateter subaraquenóide lombo-sacro. Foi demonstrado que a administracão de morfina ou metadona hiperbáricos em solucão de dextrose 10% produz analgesia intensa e de curta duracão sobre os dermatomas perineais, sacrais, lombares e torácicos, sem depressão cardiorrespiratória, ataxia ou excitacão do sistema nervoso central. A técnica descrita, neste estudo, produziu solucões com gravidade específica de 1030. O uso de solucão hiperbárica de opióides pode ser recomendado para obtencão de analgesia intensa de curta duracão no cavalo.

Multi-drug resistance gene (MDR1) and opioid analgesia in horses

A absorcão de opióides no trato intestinal, assim como seus efeitos no sistema nervoso central, são modulados pela P-glicoproteína (P-gp), uma proteína de membrana celular codificada pelo gene MDR1, também chamado ATP-binding cassete, subfamília B, membro 1 (ABCB1) e que atua como bomba seletiva. A expressão desta proteína em roedores e seres humanos inibe a absorcão celular de opióides e sua presenca no intestino associada à isoenzima CYP3A4 reduz a atividade analgésica dos opióides por ativacão do metabolismo intestinal do fármaco. A reducão na extracão intestinal de fármacos opióides susceptíveis a esta proteína chega a 20%, o que reduz significativamente a biodisponibilidade de opióides administrados por via oral. No sistema nervoso central, a P-gp diminui a captacão neuronal dos opióides e seus efeitos analgésicos. Ainda é desconhecido se o gene MDR1 e a P-gp estão presentes no trato intestinal e no sistema nervoso central em cavalos e quais os seus efeitos na absorcão, metabolismo e efeito analgésico nesta espécie. Fica evidente a importância da determinacão da presenca ou não deste gene e sua expressão protéica no cavalo, para um melhor entendimento da farmacologia dos opióides nesta espécie.

Multi-drug resistance (MDR1) gene and P-glycoprotein influence on pharmacokinetic and pharmacodymanic of therapeutic drugs

P-glicoproteína (P-gp) é um transportador de membrana ligado ao gene de resistência múltipla (MDR1), expressado em células tumorais e também em tecidos normais como intestino, fígado, rins, membranas hematoencefálica, hemo-placentária e medula espinhal. A P-gp já foi identificada em camundongos, ratos, bovinos, macacos, roedores e seres humanos e tem ganhado relevância clínica particular em funcão de sua expressão limitar o acesso de drogas ao cérebro e interferir com a absorcão intestinal quando administradas pela via oral. Esta proteína participa da funcão protetora do organismo contra uma grande variedade de substratos, evitando a entrada de drogas no sistema nervoso central. A P-gp interfere também com a biodisponibilidade dos fármacos, incluindo absorcão, distribuicão, metabolizacão e excrecão, influenciando assim, a farmacocinética e dinâmica dos mesmos. Desta maneira, a modulacão da P-gp pode explicar alguns efeitos adversos no sistema nervoso central, induzidos por alguns fármacos após administracão intravenosa, e a pobre resposta após administracão oral em pacientes. A alteracão na expressão ou funcão da P-glicoproteína tem sido associada a uma maior susceptibilidade a diversas doencas em humanos e animais. Estudos adicionais relacionados à expressão e à funcão da P-gp espécie-específica têm implicacão clínica importante em termos de eficiência de tratamento.