RESUMO
Introdução: O câncer de pênis (CaPe) é uma doença rara em países desenvolvidos, porém representa um problema de saúde pública em países em desenvolvimento. O Brasil tem a maior incidência de CaPe do mundo, chegando a atingir até 6,8 casos por 100.000 homens, principalmente na região norte/nordeste, onde o índice de desenvolvimento humano é o pior do país. Seu diagnóstico ocorre geralmente de forma tardia, retardando o tratamento e piorando o prognóstico. As células Th1 atuam na imunidade celular e expressam fatores de transcrição como transdutor de sinal e ativador de transcrição 1 (STAT1) e 4 (STAT4). Os fatores STAT1 e STAT4 estão relacionados a diversas funções do sistema imune e na oncogênese, além de promover o início do processo de diferenciação das células T "naive" em T efetoras do tipo Th1. A desregulação da via JAK/STAT está associada com a formação de tumores primários, assim como com a supressão da resposta imune, o que leva ao aumento da sobrevivência tumoral e da angiogênese. Objetivo: O objetivo geral deste estudo foi avaliar a expressão de STAT1, STAT4 e T-bet nos linfócitos T circulantes pacientes com carcinoma escamoso de pênis. Métodos: Foi realizado um estudo de corte transversal, com 30 pacientes com CaPe atendidos no ambulatório de Urologia do Hospital de Câncer de Pernambuco e 15 controles saudáveis do sexo masculino. As análises laboratoriais foram realizadas no Laboratório de Pesquisa Translacional do IMIP. A análise da expressão de STAT1, STAT4 e T-bet foi realizada por citometria de fluxo. Para análise estatística das variáveis numéricas foi aplicado o teste de normalidade de Shapiro-Wilk. Foi utilizado teste não paramétricos de Mann-Whitney e o de correlação de Spearman. Foi adotado o nível de significância estatística de p<0.05. Para análise de correlação foi realizado o teste de Spearman. Toda a análise estatística foi realizada através do GraphPadPrism v6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA). Resultados: Foi observado redução dos níveis percentuais de linfócitos B no sangue periférico de pacientes com CaPe quando comparados aos controles (p=0.0002). Os níveis percentuais de linfócitos T com expressão de STAT1 e STAT4 foram elevados (p=0,004 e p=0,008, respectivamente) em comparação ao grupo controle. Os níveis de linfócitos T com expressão de T-bet nos pacientes foram inferiores quando comparados aos dos controles (p=0,02). Observou-se que pacientes com tamanho tumoral <3,5cm apresentaram níveis percentuais elevados de células T CD8+ quando comparados aos com tamanho ≥3,5 cm (p= 0,04). Verificou-se que os pacientes com IPN negativa obtiveram níveis percentuais elevados de linfócitos T CD8+ (p=0,04) e de linfócitos T com expressão de STAT1, STAT4 e T-bet quando comparados aos pacientes IPN positiva (p=0,0004, p=0,02 e p=0,0001, respectivamente). Foi observada também a correlação entre T-bet e STAT4 nos pacientes com CaPe (r=0,58; p=0.002). Conclusão: Os fatores de transcrição STAT1, STAT4 e T-bet estão associados a doença avançada, e podem estar diretamente relacionados as alterações dos níveis de linfócitos B e TCD8+ nos pacientes com câncer de pênis
Introduction: Penile cancer (CaPe) is a rare disease in developed countries, but it represents a public health problem in developing countries. Brazil has the highest incidence of CaPe in the world, reaching up to 6.8 cases per 100,000 men, mainly in the north / northeast region, where the human development index is the worst in the country. Its diagnosis usually occurs late, delaying treatment and worsening the prognosis. Th1 cells act on cellular immunity and express transcription factors such as signal transducer and transcription activator 1 (STAT1) and 4 (STAT4). The factors STAT1 and STAT4 are related to several functions of the immune system and oncogenesis, in addition to promoting the differentiation of "naive" T cells into effector T-type Th1 cells. Deregulation of the JAK / STAT pathway is associated with the formation of primary tumors, as well as with the suppression of the immune response, which leads to increased tumor survival and angiogenesis. Objective: The general objective of this study was to evaluate the expression of STAT1, STAT4 and T-bet in circulating T lymphocytes in patients with squamous carcinoma of the penis. Methods: A cross-sectional study was carried out with 30 CaPe patients seen at the Urology outpatient clinic of the Hospital de Câncer de Pernambuco and 15 healthy male controls. Laboratory analyzes were performed at the Translational Research Laboratory at IMIP. The analysis of the expression of STAT1, STAT4 and T-bet was performed by flow cytometry. For statistical analysis of numerical variables, the Shapiro-Wilk normality test was applied. Mann-Whitney non-parametric tests and Spearman's correlation tests were used. The level of statistical significance was set at p <0.05. For correlation analysis, the Spearman test was performed. All statistical analysis was performed using GraphPadPrism v6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA). Results: A reduction in the percentage levels of B lymphocytes in the peripheral blood of patients with CaPe was observed when compared to controls (p = 0.0002). The percentage levels of T lymphocytes with STAT1 and STAT4 expression were high (p = 0.004 and p = 0.008, respectively) compared to the control group. The levels of T lymphocytes with T-bet expression in patients were lower when compared to controls (p = 0.02). It was observed that patients with tumor size <3.5 cm had high percentage levels of CD8 + T cells when compared to those with size ≥3.5 cm (p = 0.04). It was found that patients with negative IPN obtained high percentage levels of CD8 + T lymphocytes (p = 0.04) and T lymphocytes with expression of STAT1, STAT4 and T-bet when compared to patients with positive IPN (p=0.0004, p = 0.02 and p = 0.0001, respectively). The correlation between T-bet and STAT4 was also observed in patients with CaPe (r = 0.58; p = 0.002). Conclusion: The transcription factors STAT1, STAT4 and T-bet are associated with advanced disease and may be directly related to changes in the levels of B lymphocytes and TCD8 + in patients with penile cancer